妊娠和产后甲状腺疾病诊疗指南（第二版）

　《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》（第2版）是年版指南的更新。本版指南新增1个章节，提出78个问题，提供66条推荐；修定了妊娠期甲状腺功能减退症促甲状腺激素诊断切点值、妊娠期甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症药物治疗等，制定了妊娠前促甲状腺激素筛查后处理流程图，旨在为临床医师对相关问题做出临床决策提供参考。

　妊娠；产后；甲状腺疾病；指南；管理

DOI：10./cma.j.issn.-..08.

一、妊娠期甲状腺功能相关指标参考范围

问题1：妊娠期甲状腺相关激素和甲状腺自身抗体有哪些变化？

在雌激素的刺激下，肝脏甲状腺素结合球蛋白（TBG）产生增加，清除减少。TBG从妊娠6~8周开始增加，妊娠第20周达到顶峰，一般较基础值增加1.5~2倍，一直持续到分娩。TBG增加使总甲状腺素（TT4）浓度增加，所以TT4在妊娠期不能反映循环甲状腺激素的确切水平。

妊娠早期胎盘分泌人绒毛膜促性腺激素（hCG）增加，通常在妊娠8~10周达到高峰，浓度为~IU/L。hCG因其α亚单位与促甲状腺激素（TSH）相似，具有刺激甲状腺的作用。增多的甲状腺激素抑制TSH分泌，使血清TSH水平降低20%~30%[7]。TSH水平下限较非妊娠妇女平均降低0.4mU/L，20%妊娠妇女可以降至0.1mU/L以下[8]。一般hCG每增高IU/L，TSH降低0.1mU/L。血清hCG水平升高及TSH水平降低发生在妊娠8~14周，妊娠10~12周是TSH下降的最低点。

由于妊娠妇女TBG浓度增加和白蛋白浓度减少，会影响免疫检测法测定的游离甲状腺素（FT4）结果。解决这个问题的最好方法是建立试剂特异、妊娠期特异性FT4参考范围。

因为母体对胎儿的免疫耐受，甲状腺自身抗体在妊娠后期滴度逐渐下降，妊娠20~30周降低幅度为50%左右。分娩后甲状腺自身抗体滴度回升，产后6个月恢复至妊娠前水平。

问题2：如何建立妊娠期特异性血清甲状腺指标参考范围？

上述妊娠期甲状腺生理性变化决定了需要建立妊娠期特异的血清甲状腺指标参考范围。依据美国临床生化研究院（NACB）的标准，妊娠期参考范围来自满足下述条件的正常人群：（1）妊娠妇女样本量至少例；（2）排除TPOAb、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）阳性者；（3）排除有甲状腺疾病个人史和家族史者；（4）排除可见或可以触及的甲状腺肿者；（5）排除服用药物者（雌激素类除外）[9]。通过测定上述正常妊娠妇女的TSH和FT4，选择95%可信区间，建立妊娠期参考范围，即第2.5百分位数为下限和第97.5百分位数为上限。此外，不同碘营养状态[10]、胎儿数量也会影响TSH和FT4参考范围，建议选择碘营养充足、单胎妊娠的妇女用于制定参考范围。不同来源的试剂盒制定出的参考范围有较大的差异[11-12]。

问题3：妊娠期血清TSH参考范围如何变化？

由于hCG的作用，妊娠早期血清TSH参考范围的上限值和下限值都会出现不同程度的下降，少数妊娠妇女TSH下限值甚至低于可检测水平（＜0.01mU/L）。妊娠中期血清TSH逐渐升高，妊娠晚期甚至会高于普通人群。但是，妊娠中期和晚期也有少数妇女TSH分泌受抑。来自国内的一项研究结果表明，TSH参考范围在妊娠7~12周下降，而妊娠7周之前TSH没有明显下降，所以可以采用普通人群的TSH参考范围[13]。

ATA指南建议如果得不到妊娠期和试剂盒特异的TSH参考范围，可以采用4.0mU/L作为妊娠早期TSH上限的切点值[2]。一项荟萃分析纳入了国内的11项研究、5种不同的试剂制定的TSH参考范围，与每个相应的试剂盒提供的普通人群参考范围相比，妊娠早期TSH上限下降约22%，下限下降约85%。试剂盒提供的TSH参考范围上限下降22%的数值和4.0mU/L相近，所以，4.0mU/L也可以作为中国妇女妊娠早期TSH上限的切点值[14]。

问题4：妊娠期血清甲状腺素（T4）参考范围如何变化？

评估血清T4水平的指标有TT4、FT4和FT4指数（FT4I）。血清FT4仅占TT4的0.03%。理想的FT4测定应使用平衡透析法和超滤法将FT4分离出来，再用敏感的检测方法，例如质谱仪，测定FT4，但是这种检测方法费力、耗时、价格昂贵而无法广泛应用。妊娠时检测FT4可能会受到TBG的影响，但是目前使用的FT4免疫检测法通常可以精确地报告FT4水平。由于不同方法建立的妊娠期FT4参考范围差异很大，所以要建立妊娠期特异、方法特异的FT4参考范围。FT4一般的变化规律是在妊娠早期因hCG的作用而升高，可高于普通人群参考范围上限。妊娠中期和妊娠晚期FT4逐渐下降，与普通人群相比，FT4下限在妊娠中期下降约13%，妊娠晚期下降约21%[14]。受TBG的影响，TT4从妊娠7周开始逐渐升高，16周达到最高，约升高50%。妊娠16周之后，可以将普通人群参考范围乘以1.5得到妊娠期特异的TT4参考范围。妊娠7~16周，孕龄每增加1周，TT4升高5%。也有研究认为可以通过计算FT4I准确评估FT4浓度[15]，但是这种方法在临床上很少使用。表2列举了中国应用常用试剂盒制定的妊娠期特异性TSH和FT4参考范围[16-21]，可供医院应用。

推荐1-1：诊断妊娠期甲状腺功能异常，本单位或者本地区需要建立方法特异和妊娠期（早、中、晚期）特异的血清甲状腺功能指标（TSH、FT4、TT4）参考范围（推荐级别A）。

推荐1-2：采取NACB推荐的方法制定参考范围。选择碘适量地区、单胎、既往无甲状腺疾病、甲状腺自身抗体阴性、无甲状腺肿大的妊娠妇女，参考范围是第2.5~97.5百分位数（推荐级别A）。

二、妊娠期临床甲状腺功能减退症（简称甲减）

问题5：妊娠期临床甲减的诊断标准如何确定？

妊娠期临床甲减诊断标准为TSH＞妊娠期参考范围上限，且FT4＜妊娠期参考范围下限。妊娠期临床甲减仅占TSH升高者中的2.4%[22]，美国妊娠期临床甲减的患病率是0.3%~0.5%；中国报告的患病率是1.0%[23]。在碘充足地区，引起临床甲减的最常见原因是自身免疫甲状腺炎。其他原因包括甲状腺手术和碘（I）治疗等。

推荐2-1：妊娠期临床甲减的诊断标准是：血清TSH＞妊娠期特异性参考范围上限，血清FT4＜妊娠期特异性参考范围下限（推荐级别A）。

推荐2-2：如果不能得到TSH妊娠期特异性参考范围，妊娠早期TSH上限的切点值可以通过以下2个方法得到：普通人群TSH参考范围上限下降22%得到的数值或者4.0mU/L（推荐级别B）。

问题6：妊娠期临床甲减对妊娠结局有哪些危害？

国内研究表明，妊娠期临床甲减会增加妊娠不良结局的风险，包括早产、低出生体重儿和流产等[24]。Abalovich等[25]研究表明，妊娠期未得到充分治疗的临床甲减患者发生流产的风险增加60%；Leung等[26]报告临床甲减患者妊娠期高血压疾病的发生率为22%；Allan等[27]研究发现临床甲减妊娠妇女发生死胎的风险升高。

问题7：妊娠期临床甲减对子代智力发育有哪些危害？

妊娠期临床甲减损害子代的神经智力发育。当妊娠期临床甲减患者接受有效治疗后，目前没有证据表明会危害胎儿智力发育，胎儿也不需要任何额外的监测措施。一项病例对照研究发现，与甲状腺功能正常的妊娠妇女相比，未充分治疗的临床甲减妊娠妇女的子代7~9岁时的智力商数（IQ）降低了7分，运动能力、语言能力及注意力也受到影响，提示母体临床甲减对子代神经认知功能有负面影响[4]。

推荐2-3：妊娠期临床甲减损害子代的神经智力发育，增加早产、流产、低出生体重儿、死胎和妊娠期高血压疾病等风险，必须给予治疗（推荐级别A）。

问题8：妊娠期临床甲减治疗的目标如何？

妊娠期临床甲减的治疗目标是将TSH控制在妊娠期特异性参考范围的下1/2。如无法获得妊娠期特异性参考范围，TSH可控制在2.5mU/L以下[2]。

问题9：妊娠期临床甲减治疗药物和剂量如何选择？

T4对胎儿脑发育至关重要。胎儿脑组织中大部分三碘甲状腺原氨酸（T3）由母体T4转化而来。妊娠期临床甲减首选左甲状腺素（LT4）治疗。不建议使用左三碘甲状腺原氨酸（LT3）、T3/T4联合干甲状腺片治疗。非妊娠期临床甲减的完全替代剂量是1.6~1.8μg/（kg·d），妊娠期临床甲减的完全替代剂量可以达到2.0~2.4μg/（kg·d）。LT4起始剂量50~μg/d，根据患者的耐受程度增加剂量，尽快达标。合并心脏疾病者可缓慢增加剂量。对于严重临床甲减的患者，在开始治疗的数天内给予2倍替代剂量，使甲状腺外的T4池尽快恢复正常。

推荐2-4：妊娠期临床甲减的治疗目标是将TSH控制在妊娠期特异性参考范围的下1/2。如无法获得妊娠期特异性参考范围，则可控制血清TSH在2.5mU/L以下。一旦确诊妊娠期临床甲减，应立即开始治疗，尽早达到上述治疗目标（推荐级别A）。

推荐2-5：妊娠期临床甲减选择LT4治疗。不用LT3或者干甲状腺片治疗（推荐级别A）。

问题10：甲减合并妊娠为什么需要增加LT4的补充剂量？

妊娠期母体和胎儿对甲状腺激素的需求增加。健康妊娠妇女通过下丘脑–垂体–甲状腺轴的自身调节，可增加内源性甲状腺激素的产生和分泌。母体对甲状腺激素需要量的增加发生在妊娠4~6周，以后逐渐升高，直至妊娠20周达到稳定状态，持续至分娩[28]。所以，正在治疗中的甲减妇女，妊娠后LT4的剂量需要增加，大约增加30%~50%。需要增加的剂量很大程度上取决于甲减的原因。由于甲状腺切除和I消融治疗所致的甲减可能需要更大剂量[29]。为了维持妊娠期间甲状腺功能正常，妊娠前的TSH水平以及其他因素也可影响妊娠期LT4调整的速度和程度。

问题11：临床甲减合并妊娠后如何尽快增加LT4的剂量？

一项RCT研究提示，对于正在接受LT4治疗的临床甲减患者，一旦发现妊娠，立即增加LT4的剂量。最简单的方法是每周额外增加2d的剂量（即较妊

娠前增加29%）[1]。这种方法能够尽快有效地防止妊娠期发生甲减。另一个选择是LT4剂量每天增加20%~30%。月经周期推迟或疑似妊娠，应尽快增加

LT4剂量。

推荐2-6：临床甲减妇女疑似或确诊妊娠后，LT4替代剂量需要增加20%~30%。根据血清TSH治疗目标及时调整LT4剂量（推荐级别A）。

问题12：妊娠期临床甲减如何监测？

临床甲减患者妊娠后，在妊娠前半期（1~20周）根据甲减程度每2~4周检测1次包括血清TSH在内的甲状腺功能，根据控制目标，调整LT4剂量。血清TSH稳定后可以每4~6周检测1次。每4周检测1次甲状腺功能，可以检测到92%异常值；若每6周检测1次甲状腺功能，仅能发现73%异常值[30]。在妊娠26~32周应当检测1次甲状腺功能。

推荐2-7：临床甲减妇女妊娠前半期每2~4周检测1次甲状腺功能。血清TSH稳定后可以每4~6周检测1次（推荐级别B）。

问题13：妊娠期临床甲减患者产后LT4剂量如何调整？

既往诊断为甲减的妇女，妊娠期对甲状腺激素需求量增加是妊娠本身所致。所以，产后LT4剂量应当减少到妊娠前水平，并于产后6周复查血清TSH。然而，一项研究表明，超过50%的桥本甲状腺炎妇女产后对LT4需求量高于妊娠前，这可能是自身免疫性甲状腺功能障碍产后恶化所致[31]。如果是妊娠期诊断的临床甲减，产后可给予非妊娠状态的LT4剂量。

推荐2-8：患有临床甲减的妊娠妇女产后LT4剂量应调整至妊娠前水平，并需要在产后6周复查甲状腺功能，指导调整LT4剂量（推荐级别A）。

问题14：临床甲减的妇女何时可以妊娠？

临床甲减的妇女计划妊娠，需要通过LT4替代治疗将甲状腺激素水平恢复至正常。治疗的具体目标是血清TSH0.1~2.5mU/L[2]，更理想的目标是TSH上限切点值降到1.2~1.5mU/L。虽然这两个控制水平的妊娠结局差异无统计学意义，但是后者妊娠早期发生轻度甲减的风险进一步降低。一项研究证实，当TSH＜1.2mU/L时，仅有17.2%的妇女在妊娠期间需要增加LT4的剂量[32]。

推荐2-9：已患临床甲减的妇女需先调整LT4剂量，将血清TSH控制在正常参考范围下限~2.5mU/L后再计划妊娠（推荐级别A）。

三、妊娠期亚临床甲状腺功能减退症（SCH）

问题15：如何诊断妊娠期SCH？

妊娠期SCH是指妊娠妇女血清TSH水平高于妊娠期特异性参考范围上限，而FT4水平在妊娠期特异性参考范围内。本指南给出了国内应用不同试剂盒做出的妊娠期特异性TSH和FT4参考范围（表2），可供碘适量地医院参考应用。如果不能得到妊娠期特异性TSH参考范围，妊娠早期TSH上限的切点值可以采用普通人群TSH参考范围上限下降22%得到的数值或者4.0mU/L[14]。

推荐3-1：妊娠期SCH的诊断标准是：血清TSH＞妊娠期特异性参考范围上限，血清FT4在妊娠期特异性参考范围之内（推荐级别A）。

问题16：SCH对妊娠结局有哪些影响？

许多研究发现妊娠期SCH增加不良妊娠结局的发生风险，但结果并不一致，这可能与不同研究采用的TSH上限切点值不同、是否考虑TPOAb状态等因素有关。Casey等[33]一项回顾性研究指出，未经治疗的SCH妊娠妇女的不良妊娠结局风险升高2~3倍。Cleary-Goldman等[34]的研究却没有发现妊娠妇女SCH与流产和早产等妊娠不良结局相关。国内一项研究观察了例妊娠＜12周妇女，发现SCH组自然流产的发生率是15.48%，显著高于TSH正常组（8.86%）（P=0.03）[35]。国内另一项研究表明，随着母体TSH水平升高，妊娠4~8周流产风险逐渐增加，TPOAb阳性进一步增加TSH＞2.5mU/L时发生流产的风险[36]。一项荟萃分析结果显示，妊娠早期SCH无论TSH＞2.5mU/L还是＞参考范围上限，流产风险均升高，如果伴有甲状腺自身抗体阳性，流产风险进一步增加[37]。另一项荟萃分析结果显示，即使纳入的各项研究采用的TSH参考范围不同，SCH也增加了不良妊娠结局（如流产、胎盘早剥、子痫前期、胎膜早破、新生儿死亡）的发生风险[38]。但是，有研究并未发现妊娠期高血压疾病、低出生体重儿（出生体重＜g）和巨大儿（出生体重＞g）等与TSH水平升高的相关性[38]。

问题17：SCH对胎儿神经智力发育有哪些危害？

妊娠期SCH对胎儿神经智力发育的影响尚不明确。Haddow等[3]分析了例妇女妊娠17周时的甲状腺功能，发现了62例甲减妊娠妇女[TSH水平＞第99.7百分位数或TSH水平在第98.0~99.6百分位数同时伴有低甲状腺素血症（isolatedhypothyroxinemia，又称低T4血症）]，将其子代和与之匹配的例甲状腺功能正常母亲的子代相比，未经完全治疗的甲减或SCH妊娠妇女其子代在7~9岁时的智力评分降低7分，运动、语言和注意力发育迟缓。国内的一项回顾性研究获得了相的结果：筛查例妊娠16~20周妇女的血清，其中单纯SCH（TPOAb阴性，FT4正常）妇女的子代在生后25~30个月的智力发育指数（MDI）和精神运动发育指数（PDI）较正常对照组分别减低8.87和9.98分，差异有统计学意义[39]。进一步分析发现：TSH≥3.93mU/L（妊娠期特异性参考范围上限）的妇女子代的MDI和PDI显著降低，但是，TSH≥2.5mU/L且＜3.93mU/L妇女子代的上述评分与正常对照组比较，差异无统计学意义，提示妊娠妇女TSH升高的程度与其子代智力发育损伤相关，TSH超过妊娠期特异性参考范围上限可能影响

子代MDI和PDI[40]。

问题18：LT4治疗能否提高妊娠期SCH妇女的子代神经认知能力？

产前甲状腺疾病筛查和干预对照研究（CATS）是一项前瞻性RCT研究。对SCH和/或低T4血症妊娠妇女，在平均妊娠13周左右启动LT4（μg/d）干预，对照组未治疗。评估子代3岁时的IQ，结果显示筛查和干预轻度甲减并未改善子代3岁时的认知功能[41]。

CATS研究得到的阴性结果可能与以下几个原因有关：

（1）妊娠13周启动干预时间较晚；

（2）妊娠期SCH程度较轻；

（3）IQ这一测试指标过于简单；

（4）没有个体化治疗，可能有些病例LT4剂量偏大。

另一项大型多中心RCT研究将SCH患者随机分为LT4治疗组及安慰剂对照组，平均起始治疗时间约为妊娠17周。研究也发现，是否接受LT4治疗对子代5岁时的IQ无明显影响[42]。该研究为阴性结果可能与干预起始时间更晚有关。国内一项小规模的研究提示，妊娠＜7周的单纯SCH妇女给予LT4前瞻性干预，子代14~30月龄的MDI和PDI与正常妊娠对照组差异无统计学意

义[43]。一项动物研究表明，LT4治疗的关键期可能在妊娠早期[44]。也有报道妊娠期高甲状腺素血症会影响子代6岁时的IQ以及脑灰质和皮层体积，提示妊娠期LT4过度治疗可能存在一定的风险[45]。

问题19：LT4治疗能否改善妊娠期SCH不良妊娠结局？

一项RCT研究对63例妊娠9周TSH＞2.5mU/L伴TPOAb阳性妇女给予LT4干预，减少了不良妊娠结局[46]。一项荟萃分析提示，给予SCH妊娠妇女LT4干预治疗，可以降低流产发生风险约50%[37]。尽管SCH妊娠妇女LT4干预研究有限，总的来说，SCH妊娠妇女可从治疗中获益，特别是合并有TPOAb阳性者，使用LT4可以降低其流产率。因此，SCH妊娠妇女（合并或不合并TPOAb阳性）可以进行LT4治疗。建议所有TSH升高的妊娠妇女应该评估TPOAb水平，是否给予LT4干预根据TSH升高程度和TPOAb是否阳性而定。

问题20：妊娠期SCHLT4的起始剂量以及如何调整？

妊娠期SCH的治疗药物、治疗目标和监测频度与妊娠期临床甲减相同。LT4的起始剂量可以根据TSH升高程度选择。国内一项关于妊娠妇女的前瞻性研究显示，妊娠8周之前诊断的SCH，TSH在2.5~5.0mU/L之间者，LT4的起始剂量为50μg/d；TSH在5.0~8.0mU/L之间者，LT4的起始剂量为75μg/d；TSH＞8.0mU/L者，LT4的起始剂量为μg/d。经过4周治疗，TSH可以降至1.0mU/L左右[47]。以后根据TSH的治疗目标调整LT4的剂量。

推荐3-2：妊娠期SCH根据血清TSH水平和TPOAb是否阳性选择妊娠期SCH的不同治疗方案（推荐级别A）。

a.TSH＞妊娠期特异性参考范围上限（或4.0mU/L），无论TPOAb是否阳性，均推荐LT4治疗（推荐级别B）。

b.TSH＞2.5mU/L且低于妊娠期特异性参考范围上限（或4.0mU/L），伴TPOAb阳性，考虑LT4治疗（推荐级别B）。

c.TSH＞2.5mU/L且低于妊娠期特异性参考范围上限（或4.0mU/L）、TPOAb阴性，不考虑LT4治疗（推荐级别D）。

d.TSH＜2.5mU/L且高于妊娠期特异性参考范围下限（或0.1mU/L），不推荐LT4治疗。

TPOAb阳性，需要监测TSH。TPOAb阴性，无需监测（推荐级别D）。

推荐3-3：妊娠期SCH的治疗药物、治疗目标和监测频度与妊娠期临床甲减相同。LT4的治疗剂量可能低于妊娠期临床甲减，可以根据TSH升高程度，给予不同剂量的LT4起始治疗（推荐级别A）。

问题21：妊娠期诊断的SCH产后LT4如何应用？

妊娠期诊断的SCH并已经应用LT4，无论是否伴有TPOAb阳性，均可在产后停用，同时在产后6周评估血清TSH水平。有一项研究对65例妊娠28周诊断的SCH妇女（TSH＞3.0mU/L）在产后进行了平均4.9年的随访观察，发现49例妇女（75.4%）产后甲状腺功能恢复正常，16例妇女（24.6%）产后血清TSH持续高水平（TSH＞4.5mU/L），其中只有3例患者应用了LT4治疗。TPOAb阳性的患者更易合并TSH升高或应用LT4治疗[48]。

推荐3-4：妊娠期诊断的SCH，产后可以考虑停用LT4，并在产后6周评估血清TSH水平（推荐级别B）。

四、妊娠期单纯低甲状腺素血症

问题22：如何诊断妊娠期单纯低甲状腺素血症？

单纯低甲状腺素血症是指妊娠妇女甲状腺自身抗体阴性、血清TSH水平正常，但FT4水平低于妊娠期特异性参考范围下限。表2列举了国内常用试剂盒测定的妊娠期特异性FT4参考范围，可供使用相同试剂的单位参考。一项荟萃分析汇总了年8月以前中国发表的研究，结果显示妊娠早期FT4水平升高，但是升高幅度差异较大，妊娠中期和晚期FT4水平逐渐下降。故如果不能获得试剂特异、妊娠期特异的血清FT4参考范围，妊娠早期FT4下限不应低于普通人群的参考范围下限，妊娠中期FT4下限较普通人群参考范围下限下降约13%，妊娠晚期下降约21%[14]。

推荐4-1：血清FT4水平低于妊娠期特异性参考范围下限且血清TSH正常，可诊断为低甲状腺素血症（推荐级别A）。

问题23：妊娠期单纯低甲状腺素血症有哪些不良影响？

单纯低甲状腺素血症对胎儿发育的不良影响尚有争议[49]。Pop等[50]的一项前瞻性随访研究报道，血清TSH正常、FT4处于第10百分位数以下的妊

娠妇女子代的MDI和PDI降低。中国的一项研究也发现单纯低甲状腺素血症的妊娠妇女，其子代25~30月龄时MDI和PDI下降[39]。荷兰一项基于人群的队列研究发现，母亲妊娠期单纯低甲状腺素血症（血清FT4低于第5或者第10百分位数）对子代30个月时的语言交流能力产生不良影响，其风险约升高1.5~2倍[51]。近年来的研究显示，母体单纯低甲状腺素血症可使子代IQ降低、语言迟缓、运动功能减退、孤独症和注意力缺陷多动障碍等的发生风险增加[52-53]。目前探讨单纯低甲状腺素血症和不良妊娠结局的研究较少，而且有争议[49,54]。Gong等[54]的研究未发现低甲状腺素血症与妊娠期糖尿病风险之间存在显著相关性。有研究发现，在妊娠早期，低甲状腺素血症可增加巨大儿和早产的风险；在妊娠中期，低甲状腺素血症与妊娠期糖尿病有关[34]。Yang等[55]研究发现妊娠期糖尿病妇女妊娠早期FT4水平低于非妊娠期糖尿病妇女，妊娠早期甲状腺激素水平低与妊娠期糖尿病风险增加相关。另一项前瞻性队列研究发现，母亲妊娠中期低甲状腺素血症与妊娠期高血压疾病相关[56]。

问题24：妊娠期单纯低甲状腺素血症应该治疗吗？

迄今为止，没有研究表明LT4干预可以改善低甲状腺素血症对子代神经认知功能的影响。美国一项大型RCT将低甲状腺素血症的妊娠妇女随机分为LT4治疗组和安慰剂对照组，治疗组平均起始治疗时间为妊娠18周。结果发现，低甲状腺素血症的妊娠妇女接受LT4治疗对子代5岁时的IQ无明显影响[42]。CATS队列没有证明患有轻度甲减的妊娠妇女LT4治疗可以提高其子代3岁时的神经认知能力，子代在9.5岁时的智力也没有改善[41,57]。需要注意的是，Korevaar等[45]的研究显示，FT4升高或降低都可能导致儿童IQ降低以及MRI下大脑皮层灰质体积减少。鉴于现有的干预研究，ATA不推荐对单纯低甲状腺素血症妇女进行LT4治疗[2]。但是年欧洲甲状腺学会（ETA）妊娠和儿童亚临床甲减管理指南推荐，妊娠早期发现的单纯低甲状腺素血症患者

应给予LT4治疗，而在妊娠中期和晚期发现者不给予治疗[58]。

问题25：引起妊娠期低甲状腺素血症的原因？

了解导致妊娠期低甲状腺素血症的原因有利于疾病的预防和治疗。碘缺乏是低甲状腺素血症的原因之一。在碘充足地区的一项调查发现，妊娠早期碘过量导致低甲状腺素血症患病风险增加[10]。铁缺乏和缺铁性贫血是妊娠妇女常见的疾病。研究显示，妊娠早期铁缺乏与FT4水平降低呈正相关，是导致低甲状腺素血症的危险因素[59-60]。上述研究提示，妊娠期出现低甲状腺素血症应寻找原因，对因治疗。

推荐4-2：LT4干预单纯低甲状腺素血症改善不良妊娠结局和子代神经智力发育损害的证据不足，本指南既不推荐也不反对在妊娠早期给予LT4治疗

（推荐级别C）。

推荐4-3：建议查找低甲状腺素血症的原因，如铁缺乏、碘缺乏或碘过量等，对因治疗（推荐级别B）。

五、妊娠期甲状腺自身抗体阳性

问题26：妊娠期甲状腺自身抗体阳性率如何？

甲状腺自身抗体阳性的诊断标准是TPOAb或TgAb的滴度超过试剂盒提供的参考范围上限。单纯甲状腺自身抗体阳性不伴有血清TSH和FT4异常，也称为甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性。TPOAb或TgAb在妊娠妇女中的阳性率为2%~17%。抗体的阳性率因种族而异。碘摄入量也与妊娠期甲状腺自身抗体阳性相关。国内一项研究显示，妊娠妇女的尿碘浓度（UIC）与抗体阳性率呈“U”形曲线关系[61]。仅用TPOAb反映甲状腺自身免疫情况可能会遗漏一小部分仅TgAb阳性的妇女。目前，绝大多数研究仅通过测定TPOAb评

价甲状腺自身免疫情况及临床结局。

问题27：单纯甲状腺自身抗体阳性妊娠妇女甲状腺功能可能出现哪些损害？

在妊娠期甲状腺激素需求增加的情况下，已经受到自身免疫损伤的甲状腺不能产生足够的甲状腺激素，进而出现SCH或者临床甲减。Glinoer等[62]进行的一项前瞻性研究，纳入了87例TSH≤4.0mU/L、TPOAb和/或TgAb阳性的妊娠妇女，发现甲状腺自身抗体滴度在妊娠早期最高，妊娠期下降了约60%；但有近20%的妇女妊娠期TSH＞4.0mU/L。Negro等[63]的一项前瞻性研究发现，在甲状腺功能正常、甲状腺自身抗体阳性、但未经LT4治疗的妊娠妇女中，从妊娠12周到足月，TSH水平从平均（1.7±0.4）mU/L逐渐升至（3.5±0.7）mU/L，有19%的妇女在分娩时TSH水平高于正常参考范围。这些研究证实，甲状腺自身抗体阳性者残留的甲状腺功能在妊娠早期仍然可以满足妊娠的需求，但是在妊娠晚期，病态的甲状腺因为失代偿可出现不同程度的甲减。近期的一项研究发现，妊娠早期在TPOAb阳性的情况下，FT4和TSH对hCG的反应性下降，导致FT4升高和TSH下降都不明显[64]。

问题28：对甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性的妊娠妇女如何监测？

由于甲状腺功能正常、甲状腺自身抗体阳性的妊娠妇女TSH升高的风险增加，因此应加强甲状腺功能的监测，每4周检测1次，直至妊娠中期末。如果发现TSH升高幅度超过了妊娠期特异性参考范围，应该及时给予治疗。TPOAb可以通过胎盘。分娩时脐带血TPOAb水平与妊娠晚期母体TPOAb浓度呈强相关。然而，母体TPOAb或TgAb阳性均与胎儿的甲状腺功能障

碍无关。

推荐5-1：甲状腺自身抗体阳性是指TPOAb或TgAb的滴度超过试剂盒提供的参考范围上限。单纯甲状腺自身抗体阳性不伴有血清TSH异常，也称为甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性（推荐级别A）。

推荐5-2：妊娠前甲状腺功能正常、TPOAb或TgAb阳性的妇女明确妊娠后，应在妊娠期监测血清TSH，每4周检测1次至妊娠中期末（推荐级别A）。

问题29：甲状腺自身抗体阳性与流产是否相关？

自然流产是指妊娠在满28周前自动终止。Stagnaro-Green等[65]首次报道了流产与甲状腺自身抗体之间的关系。甲状腺自身抗体（TPOAb和/或TgAb）阳性的患者流产风险增加了1倍（17.0%与8.4%，P=0.）。Glinoer等[66]报道TPOAb阳性妊娠妇女流产风险增加了3倍（13.3%与3.3%，P＜0.）。一项荟萃分析包括14项队列研究，结果显示甲状腺自身抗体阳性者发生流产的OR值为2.31（95%CI：1.90~2.82）[67]。另一项荟萃分析纳入19项队列研究和12项病例对照研究，涉及研究对象例。分析证实甲状腺自身抗体阳性组的流产风险均升高（队列研究：OR=3.90，95%CI：2.48~6.12；病例对照研究：OR=1.80，95%CI：

1.25~2.60）[68]。

问题30：LT4干预治疗能减少甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性妊娠妇女流产风险吗？

对妊娠期甲状腺功能正常、TPOAb阳性妇女的RCT研究有限。Negro等[63]将TSH＜4.2mU/L、TPOAb阳性妇女随机分为LT4治疗组及非治疗组，结果显示LT4治疗组早产率（7%）及流产率（3.5%）均显著低于非治疗组（分别为22.4%和13.8%），差异均有统计学意义。在一项回顾性研究中，Lepoutre等[69]分析了65例TPOAb阳性妊娠妇女，产前检查时血清TSH值为1.0~3.5mU/L，其中34例妇女妊娠10周时开始LT4（50μg/d）治疗，LT4治疗组无流产发生；但是未经治疗的31例妇女中，5例（16%）流产。LT4干预可能使甲状腺功能正常的TPOAb阳性妊娠妇女流产率下降，小剂量应用（25~50μg/d）比较安全。因此，既往流产原因不明者，在妊娠早期可以考虑应用LT4。

推荐5-3：应用LT4治疗甲状腺功能正常、TPOAb阳性、有不明原因流产史的妊娠妇女，可能有益，而且风险小。可起始予25~50μg/d的LT4治疗（推荐级别B）。

问题31：甲状腺自身抗体与早产是否相关？

早产是指妊娠28~37周之间分娩。甲状腺自身抗体与早产相关性的研究结果不一。Glinoer等[62]的一项前瞻性研究发现甲状腺功能正常、TPOAb和/或TgAb阳性的妇女早产发生率明显升高（16%与8%，P＜0.01）；Ghafoor等[70]对0例甲状腺功能正常孕妇进行评估发现，TPOAb阳性者比TPOAb阴性者的早产发生率显著增高（26.8%与8.0%，P＜0.01）；Haddow等[71]报告甲状腺自身抗体阳性妊娠妇女的胎膜早破发生率明显增加，早产的发生率没有增加，孕32周前的早产与甲状腺自身抗体阳性亦无相关性（OR=1.70，95%CI：0.98~2.94）。英国学者分析了甲状腺自身抗体与早产关系的5项研究，涉及研究对象例，结果提示甲状腺自身抗体阳性组早产发生率升高了1倍（OR=2.07，95%CI：1.17~3.68），LT4治疗可以使早产发生危险降低69%（OR=0.31，95%CI：0.11~0.90）[68]。一项包括7项研究的荟萃分析，纳入例妊娠妇女，发现甲状腺自身免疫与早产相关（OR=1.67，95%CI：1.44~1.94）[72]。另一项荟萃分析纳入11项前瞻性队列研究，包括名参与者，与对照群体相比，TgAb和/或TPOAb阳性的妊娠妇女妊娠37周前早产的发生风险升高（OR=1.41，95%CI：1.08~1.84）；亚组分析显示，TPOAb阳性与早产相关，TgAb阳性与早产无关[73]。总之，这些数据表明甲状腺自身抗体阳性增加早产风险。

问题32：甲状腺功能正常、甲状腺自身抗体阳性的妊娠妇女硒治疗有益吗？

有研究发现硒能够使非妊娠妇女TPOAb浓度降低，但也有阴性结果的报道。Negro等[74]发现，给予77例甲状腺功能正常、TPOAb阳性的妊娠妇女μg/d硒治疗，与安慰剂组（n=74）相比，不仅妊娠期间TPOAb浓度降低，产后甲状腺功能异常和永久性甲减的发生率也显著下降。然而，另一项在轻度碘缺乏的英国进行的随机临床试验发现，给予硒60μg/d，并未影响TPOAb的浓度或TPOAb的阳性率[75]。此外，长期硒治疗可能增加罹患2型糖尿病的风险。因此，权衡利弊，当前不支持TPOAb阳性的妇女妊娠期常规补硒。

推荐5-4：妊娠期不推荐TPOAb阳性的妇女补硒治疗（推荐级别D）。

问题33：甲状腺功能正常且甲状腺自身抗体阳性者妊娠是否影响子代？

有研究报道了甲状腺自身免疫与儿童发育的关系。国内的一项巢式病例对照研究发现，甲状腺功能正常的TPOAb阳性的妇女妊娠后子代25~30个月时的PDI和MDI比抗体阴性者的子代降低6~8分[39]。Williams等[76]研究了97例足月分娩妇女及其子代，评估子代在5.5岁时的认知功能。脐带血TgAb阳性妇女的子代认知能力评分较低，没有发现TPOAb阳性与子代神经发育之间的相关性。Ghassabian等[77]对对母子在子代2.5岁时对语言和非语言认知能力进行了评估，并在3岁时进行行为评估。TPOAb阳性与儿童注意力缺陷/多动障碍相关，在校正母体TSH水平后，这种相关依然存在。Brown等[78]的一项巢式病例对照研究发现，TPOAb阳性妊娠妇女子代患孤独症者较TPOAb阴性妇女增多。

六、产后甲状腺炎（PPT）

问题34：如何诊断PPT和确定病因？

PPT是指妊娠前甲状腺功能正常的妇女在产后1年内出现的甲状腺功能异常。典型病例临床经历3期，即甲状腺毒症期、甲减期和恢复期。非典型病例可以仅表现为甲状腺毒症期或者甲减期。PPT甲状腺毒症期需要与产后发生的Graves病甲状腺功能亢进症（简称甲亢）鉴别。PPT的甲状腺毒症通常发生在产后2~6个月，是由于甲状腺组织被破坏，甲状腺激素漏出所致，可自行缓解。而Graves病甲状腺毒症是由于甲状腺自身功能亢进所致。Graves病甲亢病情较重，常伴有眼征及促甲状腺激素受体抗体（TRAb）阳性。PPT的甲减期出现在产后3~12个月，其中10%~20%的患者转归为永久性甲减。PPT是自身免疫甲状腺炎的一个类型。TPOAb和/或TgAb滴度越高，患PPT的风险越大。PPT反映了因妊娠而相对抑制的母体免疫系统在产后出

现的反跳现象。

推荐6-1：PPT在产后1年内发病。典型病例临床经历3期，即甲状腺毒症期、甲减期和恢复期。非典型病例可以仅表现为甲状腺毒症期或者甲减期。妊娠早期TPOAb阳性妇女，发生PPT风险增加（推荐级别A）。

问题35：PPT的患病率如何？

PPT的患病率为8.1%（1.1%~16.7%）[79]。患有其他免疫性疾病的妇女患PPT的风险增加：1型糖尿病患者为普通人群的3~4倍，慢性病毒性肝炎患者发生风险增加25%，系统性红斑狼疮患者发生风险增加14%，44%PPT患者有Graves病病史[80]。70%PPT患者于第2次分娩后再患PPT。正在用LT4治疗桥本甲状腺炎的妇女甲状腺若未完全萎缩，一旦妊娠，会增加患PPT的风险[81]。也有流产后患PPT的病例报道。过量碘摄入可能是PPT发生的危险因素[82]。

问题36：产后如何鉴别Graves病和PPT？

PPT和Graves病临床过程不同，治疗措施迥异。如果临床表现为甲状腺肿伴血管杂音或Graves眼病、胫前黏液性水肿，血清TRAb阳性，倾向于诊断Graves病。PPT患者通常TRAb阴性，但有时亦可见到产后Graves病和PPT并存的病例。T4与T3比值升高提示PPT。发病时间可能有助于鉴别诊断。产后前3个月罹患甲状腺毒症者，考虑PPT所致；而产后6.5个月后才发展为甲状腺毒症的患者，更可能是Graves病。Graves病患者放射性碘摄取率升高或正常，而PPT患者的甲状腺毒症期放射性碘摄取率降低。但哺乳期患者很少用具有放射性的检测手段来协助诊断。因为碘（I）和锝（99mTc）的半衰期较短，所以I和99mTc扫描可用于哺乳期妇女，但需要在同位素扫描之后的数天中断哺乳，并将母乳吸出丢弃[83]。I禁用于哺乳期妇女。

问题37：PPT与产后抑郁症相关吗？

很多研究评估了PPT与产后抑郁症的关系，结论不一。有2项研究显示，在不考虑甲状腺功能减低的前提下，甲状腺自身抗体与产后抑郁明显相关[84-85]。另一项研究则报告两者无相关性[86]。一项前瞻性临床试验采用LT4与安慰剂治疗TPOAb阳性的产后抑郁症，结果显示差异无统计学意义[87]。

推荐6-2：所有抑郁症患者，包括产后抑郁症患者，均应筛查是否存在甲状腺功能异常（推荐级别B）。

问题38：PPT的甲状腺毒症期如何治疗？

PPT甲状腺毒症期的症状往往比较温和，在甲状腺毒症期选择治疗方案时，需谨记这只是甲状腺暂时的改变。因为PPT是一种破坏性甲状腺炎，甲状腺激素的合成并未增加，不主张给予抗甲状腺药物（ATD）[丙硫氧嘧啶（PTU）和甲巯咪唑（MMI）]治疗[88]。对有症状的妇女可选用β受体阻滞剂治疗，例如普萘洛尔，采取尽量小的剂量。

问题39：PPT的甲减期如何治疗？

PPT甲减期症状尽管轻微也可以给予LT4治疗。每4~8周随访1次，直至甲状腺功能恢复正常。在持续治疗6~12个月后，可以尝试逐渐减小剂量，以判断是暂时性还是持久性的甲减。对于有再次妊娠意向、已妊娠或在哺乳期的妇女暂缓减小LT4的治疗剂量。

推荐6-3：PPT甲状腺毒症期不给予ATD治疗。β受体阻滞剂可以减轻症状，尽量使用最小剂量，尽量缩短疗程（推荐级别B）。

推荐6-4：甲状腺毒症期之后，每2个月复查1次血清TSH，以及时发现甲减（推荐级别B）。

推荐6-5：甲减期给予LT4治疗，每4~8周复查1次血清TSH，直至甲状腺功能恢复正常（推荐级别A）。

推荐6-6：甲减期持续治疗6~12个月后，LT4开始逐渐减量。如果此时患者正在哺乳，暂不减少LT4的剂量（推荐级别C）。

问题40：如何评估PPT的预后？

产后1年仍有10%~30%的妇女发展为永久性甲减[88-90]。一项研究发现，产后1年高达54%的妇女仍处于甲减状态[91]。发生永久性甲减的危险因素包括甲减程度、TPOAb滴度、多产、甲状腺超声显示混合回声、产妇年龄及自然流产史等。所以PPT患者应当每年复查TSH，尽早发现甲减，尽早治疗。一项单中心的研究对甲状腺功能正常但TPOAb阳性的妊娠妇女补硒（硒蛋氨酸，每天补硒μg）可减少PPT和永久性甲减的发生率[74]。但是该研究还没有得到其他研究的验证。此外，硒的长期应用会增加罹患2型糖尿病的风险[92]。

推荐6-7：20%以上PPT患者发展为永久性甲减。需要在发病后每年检测血清TSH，早期发现永久性甲减并给予治疗（推荐级别B）。

七、妊娠期甲状腺毒症

问题41：妊娠期甲状腺毒症的病因有哪些？

妊娠期甲状腺毒症患病率为1%，其中临床甲亢占0.4%，亚临床甲亢占0.6%。分析病因，Graves病占85%，包括妊娠前和新发Graves病；妊娠一过性甲状腺毒症（GTT）占10%；甲状腺高功能腺瘤、结节性甲状腺肿、甲状腺破坏以及外源性甲状腺激素过量应用等[93-94]。

问题42：GTT如何诊断？

GTT发生在妊娠前半期，呈一过性，与hCG产生增多、过度刺激甲状腺激素产生有关。临床特点是妊娠8~10周发病，出现心悸、焦虑、多汗等高代谢症状。GTT比Graves病更易引起高甲状腺素血症[95]，血清FT4和TT4升高，血清TSH降低或者检测不到，甲状腺自身抗体阴性。本病与妊娠剧吐相关，30%~60%妊娠剧吐者发生GTT。Tan等[96]报告了39例短暂性甲亢合并妊娠剧吐病例，FT4在妊娠8~9周升高至40pmol/L，在妊娠14~15周恢复正常；TSH在妊娠19周仍处于被抑制状态。GTT需要与Graves病甲亢鉴别，后者常伴有弥漫性甲状腺肿、眼征及TRAb、TPOAb阳性；T3升高较T4更明显。

推荐7-1：妊娠早期血清TSH＜妊娠期特异性参考范围下限（或0.1mU/L），提示可能存在甲状腺毒症。应当详细询问病史、体格检查，进一步测定T4、T3、TRAb和TPOAb。禁忌I摄取率和放射性核素扫描检查（推荐级别A）。

推荐7-2：血清TSH低于妊娠期特异性参考范围下限（或0.1mU/L），FT4＞妊娠期特异性参考范围上限，排除甲亢后，可以诊断GTT（推荐级别A）。

问题43：GTT如何处理？

GTT以对症治疗为主。妊娠剧吐需要控制呕吐，纠正脱水，维持水电解质平衡。不主张给予ATD治疗[97]，一般在妊娠14~18周，血清甲状腺素水平可以恢复正常。当GTT与Graves病甲亢鉴别困难时，如果症状明显及FT4、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）升高明显，可以短期使用ATD（如PTU）。否则可以观察，每1~2周复查甲状腺功能指标，GTT随hCG下降逐渐缓解。如需对症治疗，可短时小剂量使用β受体阻滞剂，需要密切随访。

推荐7-3：GTT与胎盘分泌高水平的hCG有

关，治疗以支持疗法为主，纠正脱水和电解质紊乱。

不主张给予ATD治疗。如病情需要，可以考虑应用

β受体阻滞剂（推荐级别A）。

问题44：Graves病甲亢妇女孕前治疗方法如何选择？

Graves病甲亢孕龄妇女如计划妊娠，建议最好在甲状腺功能正常且病情平稳的情况下，即在治疗方案不变的情况下，2次间隔至少1个月的甲状腺功能测定结果在正常参考范围内。ATD治疗、I治疗和甲状腺手术各有利弊，应当与每一位计划妊娠的患者共同探讨治疗方案。如果Graves病患者选择甲状腺手术切除或者I治疗，要注意以下几点：

（1）患者TRAb高滴度，计划在2年内妊娠者，应当选择甲状腺手术切除。因为应用I治疗后，TRAb保持高滴度持续数月之久，可能影响胎儿[98]；

（2）I治疗前48h，需要做妊娠试验，核实是否妊娠，以避免I对胎儿的辐射作用；

（3）甲状腺手术或者I治疗后6个月再妊娠，目的是使甲状腺功能正常且稳定。如果Graves病患者选择ATD治疗，MMI和PTU对母亲和胎儿都有风险，建议计划妊娠前停用MMI，改换PTU。

推荐7-4：已患Graves病甲亢的妇女最好在甲状腺功能控制至正常并平稳后妊娠，以减少妊娠不良结局（推荐级别A）。

问题45：妊娠期未控制的甲亢对母胎有何不良

影响？

妊娠期甲状腺功能状态与妊娠结局直接相关[99-]。甲亢控制不良与流产、妊娠期高血压疾病、早产、低出生体重儿、胎儿生长受限、死产（胎儿在分娩时死亡）、甲状腺危象及妊娠妇女充血性心力衰竭相关[99,-]。有研究提示胎儿暴露于过多的母体甲状腺激素，可能会导致远期患癫痫和神

经行为异常的发生风险增加[]。一项对妊娠妇女FT4水平与子代智力和皮质容量的研究显示，FT4升高和降低均影响子代智力和脑皮质容量[45]。母体甲状腺激素水平高，能够通过胎盘进入胎儿体内，进而抑制胎儿垂体TSH，导致胎儿甲亢、新生儿生后一过性中枢性甲减。

问题46：控制妊娠期甲亢如何选择药物？

常用的ATD有2种：MMI和PTU。MMI致胎儿发育畸形已有报告，主要是皮肤发育不全和“MMI相关的胚胎病”，包括鼻后孔闭锁、食道闭锁、颜面畸形等[-]。妊娠6~10周是ATD导致出生缺陷的危险窗口期，MMI和PTU均有影响，PTU相关畸形发生率与MMI相当，只是程度较轻[]。所以在妊娠前和妊娠早期优先选择PTU。美国食品药品管理局报告，PTU可能引起肝脏损害，甚至导致急性肝功能衰竭，建议仅在妊娠早期使用PTU，以减小造成肝脏损伤的概率[]。在PTU和MMI转换时应当注意监测甲状腺功能变化及药物不良反应，特别是血常规和肝功能。β受体阻滞剂，例如普萘洛尔20~30mg/d，每6~8小时1次，对控制甲亢高代谢症状有帮助。应用β受体阻滞剂长期治疗与胎儿生长受限、胎儿心动过缓和新生儿低血糖相关，使用时应权衡利弊，且避免长期使用[]。β受体阻滞剂可用于甲状腺切除术前准备。LT4与ATD联合应用可能增加ATD剂量。ATD容易通过胎盘而LT4不易通过，因此，在妊娠后半期会导致胎儿甲状腺肿及甲减。如果妊娠妇女既往行甲状腺手术或I治疗，TRAb水平高并通过胎盘导致了单纯胎儿甲亢，此时应用ATD治疗胎儿甲亢，而用LT4维持母体甲状腺功能正常。

推荐7-5：除外单纯胎儿甲亢这种少见情况，控制妊娠期甲亢，不推荐ATD与LT4联合用药。因为这样会增加ATD的治疗剂量，导致胎儿出现甲状腺肿和甲减（推荐级别D）。

问题47：妊娠期应该停止或改变ATD治疗吗？

鉴于ATD有导致胎儿出生缺陷的风险，建议正在接受ATD治疗的妇女一旦确定妊娠，立即检测甲状腺功能和TRAb，并在妊娠早期密切监测甲状腺功能。根据FT4和T3水平，决定是否应用ATD治疗，尽量在致畸关键期（妊娠6~10周）之前停药。有些患者在妊娠早期停用ATD后甲亢可能复发或加重。复发风险较大的因素包括：妊娠前ATD治疗的时间短（＜6个月）、TSH水平低、MMI每天剂量超过5~10mg或PTU~mg才能维持甲状腺功能正常、有活动性眼病或巨大甲状腺肿和高水平TRAb。尽管有些患者有上述复发的风险，是否应用ATD，要取决于妊娠期FT4水平和患者的临

床症状。妊娠早期首选PTU，如果不能应用PTU，MMI可以作为第二选择用药。ATD的剂量取决于T4升高的程度和症状的严重程度。MMI与PTU的等效剂量比约为1︰（10~20），PTU每天2~3次，分开服用。如果在妊娠早期之后需要继续ATD治疗，目前尚无证据支持继续应用PTU或转换成MMI。因为2种药物均可能有副作用，而且转换药物可能导致甲状腺功能变化。

推荐7-6：正在服用MMI或PTU的备孕妇女，如果妊娠试验阳性，可暂停ATD并立即检测甲状腺功能和甲状腺自身抗体。根据临床表现和FT4水平决定是否用药（推荐级别A）。

a.有些患者在确诊妊娠后，可以停用ATD。停药决定需要考虑到病史、甲状腺肿大小、疗程、孕前ATD剂量、最近甲状腺功能结果、TRAb水平和其他临床因素（推荐级别C）。

b.停药后，如果FT4正常或接近正常，可以继续停药。每1~2周做临床评估和TSH、FT4或TT4、T3检测。如果FT4继续维持正常，妊娠中、晚期可每2~4周检测1次甲状腺功能。根据每次评估结果，决定是否继续停药观察（推荐级别C）。

c.有些患者停药后，甲亢症状加重，FT4或TT4、T3升高明显，建议继续应用ATD。妊娠早期优先选择PTU，MMI为二线选择（推荐级别A）。

d.既往应用MMI的妊娠妇女，若在妊娠早期需要继续治疗，如可以应用PTU，应该尽快转换成PTU。MMI和PTU的剂量转换比例为1︰（10~20）（推荐级别B）。

e.如果在妊娠早期之后需要继续ATD治疗，妊娠中、晚期是否将PTU改换为MMI没有明确推荐（推荐级别C）。

问题48：如何确定妊娠期甲亢的控制目标和监测频率？

ATD、TRAb和母体甲状腺激素均可以通过胎盘屏障。当妊娠20周胎儿甲状腺建立自主功能后，ATD和TRAb会作用到胎儿甲状腺。为了避免对胎儿的不良影响，应当使用最小有效剂量的ATD实现控制目标，即妊娠妇女血清FT4或TT4水平接近或者轻度高于参考范围上限[]。在妊娠早期，建议每1~2周检测1次甲状腺功能，及时调整ATD用量，避免ATD的过度治疗，减少胎儿甲状腺肿及甲减的可能性。妊娠中、晚期每2~4周检测1次，达到目标值后每4~6周检测1次。妊娠期血清FT4/TT4是甲亢控制的主要监测指标，而不是TSH，因为使血清TSH正常时，有可能导致T4水平降低。当T3很高或T3型甲亢时，需要监测血清T3。有文献报道母体TT3达到正常时，胎儿的TSH已经升高[]。部分患者即使TT4、FT4正常甚至降低，血清TT3仍然升高，Graves病症状明显。为了使母体血清TT3水平正常而增加ATD剂量会导致胎儿出生时血清TSH水平升高，因此临床需仔细评估胎儿及母体情况以达到ATD剂量的使用平衡。从自然病程看，Graves病甲亢在妊娠早期可能加重，此后逐渐改善。所以，妊娠中、晚期可以减少ATD剂量，在妊娠晚期有20%~30%的患者可以停用ATD[]。但在伴有高水平TRAb的妊娠妇女中，ATD需持续应用直到分娩。Graves病症状加重经常发生在分娩后[]。

推荐7-7：妊娠期监测甲亢的控制指标首选血清FT4/TT4。控制的目标是应用最小有效剂量的PTU或者MMI，使血清FT4/TT4接近或者轻度高于参考范围上限（推荐级别A）。

推荐7-8：妊娠期应用ATD治疗的妇女，建议FT4或TT4、T3和TSH在妊娠早期每1~2周检测1次，妊娠中、晚期每2~4周检测1次，达到目标值后每4~6周检测1次（推荐级别B）。

问题49：妊娠期间可否手术治疗甲亢？

妊娠期甲亢行甲状腺切除术的适应证是：

（1）对ATD过敏或存在药物禁忌证；

（2）需要大剂量ATD才能控制甲亢；

（3）患者不依从ATD治疗。

如果确需手术，最佳时间是妊娠中期。手术后测定妊娠妇女TRAb滴度，以评估胎儿发生甲亢的潜在危险性[]。可以短期应用碘化钾溶液[]和β受体阻滞剂行术前准备。

推荐7-9：妊娠期原则上不采取手术治疗甲亢。如果确实需要，行甲状腺切除术的最佳时机是妊娠中期（推荐级别A）。

问题50：妊娠妇女TRAb滴度测定的意义？

TRAb滴度是Graves病活动的主要标志。TRAb滴度升高提示可能发生胎儿/新生儿的甲亢、甲减（包括中枢性甲减）。上述并发症的发生与下述因素有关：

（1）妊娠期间甲亢控制不佳可能诱发短暂的胎儿中枢性甲减[99]；

（2）过量ATD与胎儿及新生儿甲减有关[]；

（3）在妊娠后半期时高滴度TRAb是胎儿或新生儿甲亢或甲减[]的危险因素；

（4）95%活动性Graves病甲亢的TRAb滴度升高，放射性碘治疗后血清TRAb的水平高于手术切除术后[98]。

妊娠Graves病需要监测TRAb的适应证[2]：

（1）有活动性甲亢，未治疗或应用ATD治疗；

（2）放射性碘治疗病史；

（3）既往妊娠娩出的新生儿患甲亢者；

（4）曾在妊娠期间行甲状腺切除术治疗甲亢。

活动性Graves病或者既往有Graves病甲亢病史的妊娠妇女，胎儿及新生儿甲亢的发病率分别为1%和5%，如果未及时诊断和予以治疗会增加胎儿/新生儿甲亢的发病率及病死[]。大多数患者血清TRAb水平随妊娠周数增加而下降。胎儿甲状腺在妊娠20周建立自主功能，如果妊娠早期TRAb阳性，在妊娠20周左右需要检测TRAb。但是，也有1例报道在妊娠18周母亲行放射性碘消融和甲状腺切除术后数年仍产生过多的TRAb，导致了胎儿Graves病[]。妊娠晚期测定血清TRAb有助于评估妊娠结局。高滴度的TRAb（高于参考范围上限3倍以上）提示需要对胎儿密切随访，最好与母胎医学的医生合作。产后，新生儿清除来自母体的ATD比TRAb迅速，因此新生儿可发生甲亢[-]。如果应用ATD的妊娠妇女血清TRAb转阴，为了避免胎儿患甲减及甲状腺肿，可尝试减少或停用ATD。既往经过ATD治疗后，病情缓解且甲状腺功能正常的妇女，妊娠期不需要监测血清TRAb。

推荐7-10：既往应用过放射性碘治疗、或手术治疗、或正在应用ATD治疗的Graves病妊娠妇女，在妊娠早期检测血清TRAb（推荐级别A）。

a.如果妊娠早期血清TRAb阴性，妊娠期间不需要再次检测（推荐级别B）。

b.如果妊娠早期血清TRAb升高，建议在妊娠18~22周再次检测（推荐级别A）。

c.如果妊娠18~22周时血清TRAb升高或开始应用ATD，在妊娠晚期需再次检测血清TRAb，以评估胎儿及新生儿监测的必要性（推荐级别A）。

问题51：如何诊断胎儿和新生儿甲亢？

Graves病妊娠妇女胎儿和新生儿甲亢的患病率约为1%。Mitsuda等[]报告了例Graves病妊娠妇女的妊娠情况，其中新生儿甲亢（包括亚临床甲亢）发生率为5.6%，新生儿一过性甲减发生率为10.7%。母体甲状腺刺激性抗体（TSAb）通过胎盘到达胎儿，刺激胎儿甲状腺引起甲亢，这主要发生于存在高滴度TRAb（TRAb＞5U/L）的Graves病妇女。通常于妊娠中期发病，先有胎儿甲亢，生后为新生儿甲亢。新生儿体内的TSAb平均持续1个月，可以延至生后4个月。随着新生儿TSAb消失，甲亢缓解。胎儿心动过速是怀疑胎儿甲亢的最早体征，即心率＞次/min，持续10min以上。胎儿甲状腺肿是另一个重要体征，发生在心动过速之前。超声检查是发现甲状腺肿的主要方法。超声检查还可以发现胎儿骨龄加速、生长受限、充血性心力衰竭以及水肿[-]。新生儿甲亢的症状和体征通常在生后10d左右出现，由于母体ATD或抑制性抗体同时存在，症状体征可能推迟至数天后。具有甲亢高危因素的新生儿，如存在甲状腺毒症的血清学证据、妊娠期母亲ATD用药史、母体TRAb滴度较高（超过参考范围上限3倍）、具有新生儿甲亢家族史等，在生后均应密切监测甲状腺功能。出现明显甲状腺毒症症状，

血清FT3、FT4、TT3或TT4水平增高和TSH降低，即可诊断新生儿甲亢。新生儿甲亢的治疗包括ATD、碘剂和其他支持对症处理。由TRAb所致的新生儿甲亢为暂时性，当母体抗体从新生儿体内清除后即可恢复正常。

推荐7-11：对妊娠后半期母体甲亢不能控制或存在高滴度TRAb（高于参考范围上限3倍）的妊娠妇女，需要从妊娠中期开始监测胎儿心率，超声检查胎儿的甲状腺体积、生长发育情况、羊水量等。对具有甲亢高危因素的新生儿，应密切监测其甲状腺功能（推荐级别A）。

问题52：Graves病甲亢患者哺乳期如何治疗？

研究证实，只有非常少量的PTU可从母体血清进入乳汁。9例哺乳期妇女口服PTUmg，测定服药后4h的乳汁PTU浓度，仅为服用剂量的0.%~0.%。如此计算，服用PTUmg/d的妇女，每天通过乳汁向婴儿喂服PTUμg（0.mg）[]。这个剂量远低于治疗剂量，对母乳喂养的婴儿没有风险。其他的研究也证实了服用PTU的甲亢患者母乳喂养的婴儿甲状腺功能正常[2]。MMI转移到母乳中的药物比例较PTU高4~7倍。MMI服用剂量的0.1%~0.2%会进入母乳[-]。MMI单一剂量为40mg时，会有70μg（0.07mg）进入母乳喂养的婴儿体内。几项研究单独调查了母亲服用低至中等剂量MMI对母乳喂养婴儿甲状腺功能的影响，结果发现几乎所有参与研究的新生儿甲状腺功能均正常[-]。研究发现甲亢患者哺乳期服用MMI后，母乳喂养子代的语言和IQ并没有受到影响[]。

上述研究提示，服用低至中等剂量PTU和MMI对母乳喂养儿是安全的。然而，考虑到研究人群规模相对较小，建议最大剂量为MMI20mg/d或

PTUmg/d。

推荐7-12：正在哺乳的甲亢患者如需使用ATD，应权衡用药利弊。ATD应当在每次哺乳后服用（推荐级别C）。

八、妊娠期碘营养

问题53：如何评估妊娠期碘营养？

7年世界卫生组织（WHO）提出的妊娠期和哺乳期碘营养的标准是：（1）碘缺乏：UIC＜μg/L；

（2）碘充足：UIC~μg/L；

（3）碘超足量：UIC~μg/L；

（4）碘过量：UIC≥μg/L[]。

UIC一般用来评估人群中的碘营养状况。由于UIC有明显的昼夜及日间差异，受饮食和尿量的影响，故不能用于评估个人是否处于碘缺乏状态。UIC并非常规检测指标。根据WHO妊娠妇女碘营养的评估标准，中国约50%妊娠妇女处于碘缺乏状态，其中约60%为轻度碘缺乏[10,-]。

问题54：妊娠期和哺乳期碘摄入的推荐剂量是多少？

健康成人碘的推荐摄入量是μg/d。因为妊娠期间甲状腺激素合成增加，肾脏碘排泄增加，以及胎儿碘需求增加，妊娠妇女的碘需要量比非妊娠妇女显著增加[]。WHO推荐妊娠期和哺乳期妇女碘摄入量为μg/d[]，我国营养学会推荐妊娠期碘摄入量为μg/d，哺乳期为μg/d[]。妊娠前和妊娠期碘摄入充足的妇女，可以保证甲状腺内充足的碘储备，能够满足妊娠期间甲状腺激素增加的需求[]。婴儿所需的碘需要从乳汁中获得，因此哺乳期妇女也需要增加碘的摄入量。对于碘缺乏妇女，由于妊娠期内环境改变，会导致甲状腺激素的缺乏。一项包括例中国妊娠妇女的研究支持这一观点。该研究发现UIC为~μg/L时，SCH和甲减的患病率最低；当UIC为~μg/L和≥μg/L时，发生这2种疾病的风险均会

增加[10]。

问题55：如何选择妊娠期碘营养评估指标？

WHO推荐衡量妊娠妇女碘营养的指标是单次UIC。但是因为受到尿量和妊娠期间尿碘排泄量波动的影响，单次UIC不能反映妊娠妇女个体的碘营养状态。妊娠期肾小球滤过率增加40%~50%，导致尿量显著增加。这种变化自妊娠开始，妊娠9~11周达到顶峰，并持续至妊娠晚期。在碘充足地区，妊娠妇女的UIC呈逐月下降趋势，与血清碘浓度呈反向关系。由于尿碘被稀释，UIC（μg/L）不能真实反映妊娠妇女的尿碘水平。单次UIC与尿肌酐（g/L）的比值（μg/g）能够排除尿量对尿碘的影响，而且与血清碘浓度呈平行变化。所以，UIC与尿肌酐的比值可以作为衡量妊娠妇女碘营养的指标[]。24hUIC优于单次UIC，但是取样困难，不易操作。

推荐8-1：评估妊娠妇女碘营养时，单次UIC与尿肌酐的比值（μg/g）优于单次UIC（μg/L）（推荐级别B）。

问题56：严重碘缺乏对母亲和胎儿有何影响？

妊娠妇女严重碘缺乏可以导致母亲和胎儿甲状腺激素合成不足（低甲状腺素血症和甲减）。甲状腺激素水平降低刺激垂体TSH生成和分泌增加，刺激甲状腺生长，导致母亲和胎儿甲状腺肿[]。妊娠妇女严重碘缺乏可以引起流产、死胎，以及出生后婴儿死亡率增加[]。正常水平的甲状腺激素对胎儿脑组织神经元迁移和髓鞘形成至关重要。甲状腺激素在整个妊娠期间都是必需的，尤其是妊娠20周内。严重碘缺乏妊娠妇女的子代可能表现为呆小症（克汀病），以长期智力低下、聋哑症以及动作僵硬为特征[-]。

问题57：轻中度碘缺乏对母亲和胎儿有何影响？

轻中度碘缺乏妇女发生甲状腺肿和甲状腺疾病的风险增高[]，可能降低甲状腺素合成，对子代的认知功能产生不良影响[-]。轻中度碘缺乏与儿

童注意力不集中以及多动症相关[]。妊娠妇女轻中度碘缺乏对子代神经智力发育的影响取决于基础碘营养状况。在轻度碘缺乏的英国地区，一项包括0例妊娠妇女的回顾性研究显示，妊娠≤13周的妇女UIC与肌酐的比值＜

μg/g组与≥μg/g组相比，其子代在8~9岁时的IQ、阅读的准确性和理解能力均显著降低[]。但是，在碘充足的荷兰地区，鹿特丹后代（GenerationR）研究对母子对进行了前瞻性观察，结果显示，妊娠＜18周妇女UIC与肌酐的比值轻度降低（≤μg/g）并未影响子代在6岁时的非语言IQ和阅读理解能力[]。西班牙学者在环境与儿童健康研究中，没有发现妊娠妇女碘摄入量增加对子代智力发育的促进作用。相反，妊娠妇女额外补碘过多可以降低子代1岁时的PDI[]。但是，该项研究在子代4~5岁时再次评估智力和运动能力，发现妊娠妇女碘缺乏导致子代智力下降[]。

问题58：严重碘缺乏妊娠妇女补碘的效果如何？

在严重碘缺乏地区，妇女在妊娠之前或妊娠初期补碘可以改善子代的认知能力，呆小症和其他严重神经系统异常的发生率显著下降[]。严重碘缺乏地区妇女补碘也降低了死产率以及新生儿和婴儿死亡率。碘缺乏是全球可预防的智力缺陷的主要原因。普遍食盐碘化是补充碘及改善母体和新生儿碘营养

状况最经济有效的方式。

问题59：轻中度碘缺乏妊娠妇女补碘的效果如何？

轻中度碘缺乏的妊娠妇女补碘临床试验有限。7项研究均在欧洲完成，妊娠妇女基线碘营养为轻中度碘缺乏[尿碘中位数（MUI）36~μg/L]，妊娠早期补充碘50~μg/d，结果提示补碘后妊娠妇女尿碘排出增加，甲状腺体积和甲状腺球蛋白（Tg）水平下降，但是，TSH、FT4变化结果不一，对TPOAb没有影响。妊娠妇女补碘后新生儿甲状腺肿大发生率和Tg水平下降，对FT4无影响，对TSH的影响结果也不一致[-]。有研究提示轻中度碘缺乏地区妇女在妊娠早期补碘可以改善儿童的神经发育[-]。补碘时间非常关键。如果在妊娠12~20周以后补碘，对子代神经发育的益处则消失。如果对碘缺乏的妊娠妇女单纯补充LT4而不补碘，子代智力也不能得到明显改善[]。如果碘缺乏妇女在妊娠前补碘，母体甲状腺功能会有所改善，其改善程度与补充碘的剂量和起始时间有关[,-]。

问题60：妊娠期和哺乳期如何补碘？

WHO推荐妊娠期和哺乳期妇女碘摄入量均是μg/d。鉴于个体饮食碘摄入量难以准确评估，美国并未实施普遍食盐加碘，部分妊娠妇女可能存在轻至中度碘缺乏，ATA指南常规推荐所有妊娠期和哺乳期妇女在正常饮食基础上再补碘μg/d[2]。最理想的补充剂型是碘化钾。WHO建议在实施普遍食盐加碘的国家，如果碘盐的覆盖率超过90%，普通居民碘营养处于适宜状态，妊娠期妇女可保证碘盐的摄入，则不用额外补充碘制剂。在未实行普遍食盐加碘的中度至重度碘缺乏地区，哺乳期妇女一次性给予mg碘油后，其乳汁至少可为婴儿提供6个月的足量碘以供婴儿生长发育所需[]。

推荐8-2：备孕、妊娠期和哺乳期妇女每天要保证摄碘至少μg（推荐级别A）。

推荐8-3：根据不同的地区制定不同的补碘策略。在碘缺乏地区，如果每天吃含碘盐，妊娠期不用额外补充碘剂。如果不吃含碘盐，妊娠期每天需要额外补碘μg。补碘形式以碘化钾为宜（或者含相同剂量碘化钾的复合维生素）。开始补充的最佳时间是孕前至少3个月（推荐级别A）。

问题61：妊娠期和哺乳期碘摄入量的安全上限是多少？

可耐受的碘摄入量上限是指人群中几乎所有个体都能耐受且又不会引起副作用的每日碘摄入量的最大值。WHO对妊娠妇女碘过量的定义是UIC≥　μg/L，认为妊娠妇女碘摄入量＞μg/d时可能就已过量[]；但是，美国医学研究所将可耐受碘摄入量上限定为1μg/d[]。ATA指南推荐碘最大摄入量为μg/d[2]。我国营养学会推荐妊娠妇女和哺乳期碘可耐受最高摄入量均为μg/d[]。正常机体对急性碘过量摄入可产生碘阻滞效应（Wolff-Chaikoff效应），即甲状腺激素合成和释放减少。碘过量持续存在时，正常机体产生碘脱逸反应，甲状腺激素的合成和分泌恢复。但是，罹患自身免疫甲状腺炎等甲状腺疾病患者的碘脱逸功能受损，在高碘环境下易出现甲减。胎儿甲状腺急性碘阻滞效应和逃逸功能需要在妊娠36周以后方能发育健全，所以碘过量容易引起胎儿甲减[]。碘过量主要来自含碘药物，例如胺碘酮和含碘造影剂等。我国来自水源性高碘地区的调查显示，妊娠妇女碘过量会导致SCH[]和高TSH血症[]的患病率增加。

推荐8-4：妊娠期和哺乳期每天摄碘＞μg有导致胎儿甲减的风险（推荐级别C）。

九、妊娠期甲状腺结节和甲状腺癌

问题62：妊娠期甲状腺结节和甲状腺癌的患病率如何？

妊娠妇女甲状腺结节的患病率为3%~21%[66,]，且随妊娠次数的增加而增加。在比利时的研究中，60%的甲状腺结节在妊娠期直径倍增[66]。在国内的研究中，妊娠与己经存在的甲状腺结节大小的增加以及新甲状腺结节形成有关，但是，多发结节中最大直径＞10mm的结节在妊娠期间最大直径并无增长[]。美国加利福尼亚癌症中心对当地年至年例产妇的回顾性分析发现，甲状腺癌在妊娠妇女中的发病率为14.4/10万，乳头状甲状腺癌为最常见的病理类型[]。不同时间甲状腺癌的发病率分别为分娩前3.3/10万、分娩时0.3/10万、产后1年10.8/10万。

问题63：如何做出妊娠期甲状腺结节的诊断？

对妊娠期发现的甲状腺结节应详细询问病史，如有无良性或恶性甲状腺肿瘤的家族史、儿童期是否由于肿瘤而行头颈部放射治疗史、在18岁之前有无电离辐射暴露史等，并应进行详细体格检查，尤其是甲状腺和颈部的触诊。所有甲状腺结节的妊娠妇女均应检测血清TSH水平。如果血清TSH低于正常值，要注意鉴别GTT或由于结节的自主功能导致的甲亢。是否常规检测血清降钙素尚未确定。不建议常规检测血清Tg。甲状腺超声可确定甲状腺结节是否存在，以及观察声像特点、监测其发展变化、评估颈部淋巴结是否受累等。同时，能够为是否进行结节细针穿刺抽吸（FNA）细胞学检查提供依据。FNA是妊娠期一项非常安全的诊断方法，可以在妊娠期任何时段进行。妊娠似乎并不会改变通过FNA获得的甲状腺组织的细胞学诊断，但是目前尚无前瞻性研究评价妊娠和非妊娠状态下FNA细胞学的可能差异。妊娠期间禁用甲状腺核素扫描。I容易穿过胎盘，若在妊娠12~13周之后给予I，会造成胎儿甲减。在妊娠12周之前进行I治疗，胎儿甲状腺似乎并不会受到破坏。但是，由于母体膀胱内I会释放γ射线，可使胎儿受到全身辐射。

推荐9-1：妊娠期对甲状腺结节患者要详细询问病史、完善体格检查、测定血清TSH和做颈部超声（推荐等级A）。

a.如果TSH水平降低，并持续到妊娠16周之后，甲状腺结节FNA或许可以推迟至产后进行。如果产后TSH仍然很低，在不哺乳的情况下，可行放射性核素扫描以评估甲状腺结节功能（推荐等级C）。

b.如果TSH水平正常或升高，应根据结节的声像学特征决定是否做FNA（推荐等级A）。

推荐9-2：妊娠期间可以做FNA。如果甲状腺结节良性可能性大，FNA可以推迟至产后进行。如果甲状腺结节细胞学检查为良性，妊娠期不需要特殊的监测（推荐级别A）。

问题64：妊娠期分化型甲状腺癌（DTC）如何处理？

妊娠早期发现的乳头状甲状腺癌患者，应当进行超声监测；若在妊娠24~26周前肿瘤增大明显（体积增加50%，直径增加20%）或存在颈部淋巴结的转移，应行手术治疗。甲状腺手术应在妊娠第4~6个月进行，以减少母儿并发症的发生。在妊娠早期手术，麻醉会影响胎儿器官形成和引发流产；在妊娠7~9个月手术易发生早产。若肿瘤直到妊娠中期仍保持稳定，或在妊娠后半期才诊断，手术应在分娩后进行。已确诊的DTC，若手术延期至产后，TSH＞2.0mU/L，应考虑给予甲状腺激素治疗。LT4治疗的目标是维持TSH在0.3~2.0mU/L之间[2]。如果DTC为晚期或细胞学提示髓样癌或未分化癌，妊娠中期手术是一种选择，但需注意甲状腺术后母亲有甲减或者甲状旁腺功能减退的风险。

推荐9-3：妊娠早期发现的乳头状甲状腺癌应该进行超声监测，每3个月复查甲状腺超声，监测肿瘤的增长速度。如果妊娠中期结节仍然保持稳定，或者是在妊娠后半期发现的结节，手术或许可以推迟到产后（推荐级别C）。

推荐9-4：妊娠早期发现暂不手术的DTC，每3个月复查甲状腺超声，监测肿瘤的增长速度。给予LT4治疗，治疗目标是控制血清TSH在0.3~2.0mU/L（推荐级别C）。推荐9-5：如果DTC在妊娠24~26周前持续增大，或者发生淋巴结转移，推荐手术治疗（推荐级别B）。

推荐9-6：DTC的手术时机应当选择在妊娠中期的后期，此时手术母亲和胎儿风险减小（推荐级别B）。

推荐9-7：妊娠期新诊断的髓样癌或未分化癌对妊娠的影响尚不清楚。然而，治疗延迟很有可能导致不良结局。因此，在评估所有临床因素后，应该手术治疗（推荐级别C）。

问题65：已经手术的甲状腺癌患者妊娠期TSH的控制目标是多少？如何给予LT4治疗？

有研究证实亚临床甲亢不会引起母体或新生儿并发症[]。因此，可以认为TSH抑制治疗在整个妊娠期间是安全的。对于已经接受手术（有/无I治疗）的DTC患者，妊娠前根据肿瘤复发风险和对治疗的反应而设定的TSH抑制目标，妊娠期可以继续维持。甲状腺癌复发高风险的患者，血清TSH应保持低于0.1mU/L。治疗反应良好的DTC患者，TSH抑制目标可放宽至2.0mU/L以下[]。与良性甲状腺疾病行手术或I治疗后甲减或自身免疫原因致原发性甲减的患者相比，甲状腺癌患者妊娠期需要增加的LT4剂量更小，因为其血清TSH妊娠前处于相对较低水平[29]。

推荐9-8：DTC患者妊娠后要维持既定的TSH抑制目标。定期检测血清TSH，每2~4周1次，直至妊娠20周。TSH稳定后可每4~6周检测1次（推荐级别B）。

问题66：妊娠是否会增加DTC复发的风险？

Leboeuf等[]的研究报道了在DTC治疗后平均4.3年妊娠的36例患者，分娩后处于抑制水平的Tg与产前无明显不同。Hirsch等[]将Tg＜0.9ng/ml和颈部超声阴性定义为无病状态，随访了63例甲状腺乳头状癌接受治疗后分娩的妇女，平均随访4.8年；其中50例无病状态者均未复发，妊娠前处于疾病状态的13例者中有6例（46%）病情进展；妊娠前就有淋巴结转移者50%出现颈部淋巴结生长，2/7基线淋巴结超声阴性者出现新的淋巴结转移。因此，有DTC治疗史的妇女，如果妊娠前没有结构（超声是否有可疑癌症结节）或生化（Tg水平是否升高）复发的证据，妊娠不会增加肿瘤复发的风险，妊娠期间无需额外监测[]。然而，若患者妊娠前存在结构或生化异常，妊娠对甲状腺癌可能是刺激因素，需要监测。

推荐9-9：有DTC治疗史的妇女，如果妊娠前不存在疾病的结构（超声是否有可疑癌症结节）或生化（Tg水平是否升高）异常证据，妊娠期不需要进行超声和Tg监测。若甲状腺癌治疗效果不佳，或已知存在复发或残留病灶，应在妊娠期进行超声和Tg监测（推荐级别A）。

十、先天性甲状腺功能减退症（CH）

问题67：新生儿CH的病因及如何筛查？

CH的患病率为1/~1/0。CH的病因包括甲状腺发育不全（占75%）、甲状腺激素合成障碍（占10%）、中枢性甲减（占5%）、新生儿一过性甲减（占10%）[]。国内自年开始进行新生儿CH的筛查，根据国家卫生健康委员会妇幼司全国妇幼卫生监测办公室中国新生儿遗传代谢病筛查信息报告，年全国筛查覆盖率已经超过97%，发病率约为1/。国际上通常采用的筛查指标是足跟血TSH（滤纸干血斑标本）。足月新生儿采血时间为生后48h~4d。如果在出生1~48h采集标本，可能会受到新生儿出生后TSH脉冲式分泌的影响，产生假阳性结果。原国家卫生部新生儿疾病筛查技术规范（年版）规定：足月新生儿出生72h~7d内采取标本。早产儿可以延缓至生后7d采取标本。TSH浓度的阳性切点值根据实验室和试剂盒而定，一般＞10~20mU/L为筛查阳性。早产儿、低出生体重儿和极低出生体重儿、危重新生儿、多胞胎特别是同卵多胎建议在2周龄时重新采血复查[]。见图1。

问题68：新生儿CH的诊断标准?

如果足跟血TSH筛查阳性，需要立即召回患儿进行血清甲状腺功能指标检测。已经证实的CH病例统计中，90%的患儿TSH＞90mU/L，至少＞30mU/L；75%的患儿TT4＜6.5μg/dl（84nmol/L），FT4＜10pmol/L（0.78ng/dl）。CH中，TBG缺乏和中枢性甲减的TSH并不明显升高，因此很难通过足跟血筛查TSH发现并召回确认。原发性甲减、原发性SCH、TBG缺乏和中枢性甲减血清学诊断的参考标准见表3。此标准依据出生2周左右的新生儿参考范围制定，临床医生判断时应充分考虑到各年龄正常参考范围和不同实验室测定试剂及其方法的影响。确诊CH后需进一步检查病因，如原发性甲减需要做甲状腺B超、甲状腺99Tc（或者I扫描）、血清Tg和促甲状腺素受体抑制抗体（TRBAb）测定；中枢性甲减需要做TSHβ基因分析、促甲状腺激素释放激素（TRH）受体基因分析、其他垂体激素测定、视神经和下丘脑–垂体的磁共振成像（MRI）检查等。

推荐10-1：新生儿CH筛查应当在生后72h~7d进行。足跟血（滤纸干血斑标本）TSH切点值是10~20mU/L（推荐级别A）。

推荐10-2：筛查阳性者立即复查血清TSH、FT4/TT4。诊断标准由各地实验室根据本实验室的参考范围确定。可以参考血清TSH＞9mU/L，FT4＜0.6ng/dl作为CH的诊断标准。尚需结合CH病因检查的结果（推荐级别A）。

问题69：新生儿CH的治疗？

新生儿CH一经确诊应尽快开始选用LT4治疗，在1~2周之内使患儿血清T4恢复到正常水平，2~4周血清TSH恢复至正常水平。文献报告CH开始治疗的年龄与患儿的智力发育显著相关，出生2个月之内开始治疗者IQ与普通儿童差异无统计学意义；3个月开始治疗者IQ可达89；3~6个月开始治疗者可达71；6个月以后开始治疗者可达54[]。

CH治疗的目标是：

（1）血清FT4：在参考范围的上1/2；

（2）血清TT4：1~2岁10~16μg/dl（1μg/dl=12.9nmol/L），＞2岁在参考范围的上1/2；

（3）血清TSH：＜5.0mU/L，最佳范围是0.5~2.0mU/L。LT4的起始剂量是10~15μg/（kg·d），每天1次。各种病因的LT4推荐剂量为甲状腺发育缺如15μg/（kg·d），异位甲状腺12μg/（kg·d），甲状腺激素合成障碍10μg/（kg·d）。

定期监测血清TSH、FT4/TT4：治疗最初6个月每1~2个月1次，6个月至3岁每3~4个月1次，3岁至生长发育停止每6~12个月1次。LT4不要与其他食物混合服用，大豆蛋白、浓缩铁剂和钙剂都会影响药物的吸收。服药前最好空腹30~60min。甲状腺位置正常且无阳性家族史的CH患儿，在6月龄时如LT4剂量＜3.2μg/（kg·d），可能预示该患儿为暂时性甲减[]。见表4。

推荐10-3：CH的治疗应当在生后2个月之内开始，开始越早预后越好。治疗目标是维持血清TSH＜5mU/L，FT4、TT4在参考范围上1/2水平（推

荐级别A）。

十一、妊娠期和妊娠前甲状腺疾病筛查

问题70：哪种妊娠期甲状腺疾病筛查的方法有效？

Vaidya等[]评估目标病例筛查（case-finding）策略和普遍筛查策略的效果，应用目标病例筛查方法，30%甲减妇女和69%甲亢妇女漏诊。我国的2项研究也得到了类似的结果[-]。目前研究认为，仅针对目标病例的筛查不能达到筛查目的。对妊娠早期妇女进行筛查还要考虑成本效益[]。对妊娠早期妇女进行TSH及TPOAb筛查的成本效益分析认为，对于确诊SCH和TPOAb阳性的妇女，治疗可以降低流产及早产率，能够对产后有可能发展为产后甲状腺炎或甲减的妇女做出及早诊断。敏感性分析认为，即使筛查的获益仅限于临床甲减的发现和治疗，也具有很高的成本效益。TSH是筛查甲状腺功能异常最敏感的指标，甲减包括了母体TSH升高伴或不伴FT4下降的2种情况，引起TSH升高的主要原因为自身免疫异常，单独TPOAb阳性或伴有TSH升高导致流产等不良妊娠结局的发生风险增加。一项包括例妊娠4~8周甲状腺功能不全低风险妇女的前瞻性研究结果显示，TPOAb阳性对TSH升高程度具有累加效应，TPOAb阳性的妇女流产风险显著增加[36]。TSH、TT4/FT4及TPOAb测定相对便宜且广泛应用。最有效的筛查策略可能需要包括TSH及其以外的多种指标，包括FT4和TPOAb。图2为孕前甲状腺疾病血清TSH筛查、诊断和管理流程，图3为妊娠期甲状腺疾病诊治流程图。

问题71：哪些是妊娠期甲状腺疾病的高危人群？

所有备孕或行第一次产前检查的妊娠妇女，都应进行临床评估，如果有下列危险因素，即为甲状腺疾病的高危人群[2,6]：

（1）甲亢、甲减病史或目前有甲状腺功能异常的症状或体征；

（2）甲状腺手术史和/或I治疗史或头颈部放射治疗史；

（3）自身免疫性甲状腺病（AITD）或甲状腺疾病家族史；

（4）甲状腺肿；

（5）甲状腺自身抗体阳性；

（6）1型糖尿病或其他自身免疫病：包括白癜风、肾上腺功能减退症、甲状旁腺功能减退症、萎缩性胃炎、恶性贫血、系统性硬化症、系统性红斑狼疮、干燥综合征等；

（7）流产史、早产史、不孕史；

（8）多次妊娠史（≥2次）；

（9）肥胖症（体重指数＞40kg/m2）；

（10）年龄＞30岁；

（11）服用胺碘酮或锂制剂或近期碘造影剂暴露；

（12）中、重度碘缺乏地区居住史。

推荐11-1：在高危妊娠人群中筛查，有30%~80%的甲亢、亚临床甲亢或者甲减、SCH漏诊（推荐级别A）。

推荐11-2：成本效益分析显示，筛查整个妊娠人群优于不筛查（推荐级别B）。

问题72：本指南对妊娠期甲状腺疾病筛查的态度如何？

妊娠前或妊娠期是否对甲状腺疾病进行普遍筛查仍存在争议。如果推荐普遍筛查，甲状腺疾病必须具备常见、与不良妊娠结局相关、可被有效治疗、治疗方法可行的特点，而且筛查必须有成本效益。本指南支持在妊娠前和妊娠早期筛查甲状腺指标，其理由如下：

（1）甲状腺疾病是我国孕龄妇女的常见病之一；

（2）我国妊娠前半期妇女筛查临床甲减、SCH和TPOAb阳性的检出率分别为0.6%、5.27%和8.6%；

（3）近年来国内外妊娠甲状腺疾病领域的多项研究显示：妊娠妇女临床甲减、SCH和TPOAb阳性对妊娠结局和子代神经智力发育存在不同程度的负面影响；

（4）治疗手段（LT4）经济、有效、安全。

推荐11-3：根据我国国情，本指南医院和妇幼保健部门对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病筛查。筛查指标选择血清TSH、FT4、TPOAb。筛查时机选择在妊娠8周以前。最好是在妊娠前筛查（推荐级别B）。

十二、不孕和辅助生殖与甲状腺疾病

问题73：临床甲减与妇女不孕相关吗？

甲减可导致月经紊乱。一项调查研究结果显示，在例甲减妇女中，23.4%有月经失调，远高于甲状腺功能正常人群（8.4%）[]。一项基于例不孕妇女的横断面研究显示，4.6%的患者血清TSH水平＞4.5mU/L[]。目前研究数据尚不完善，多数数据支持甲减会增加不孕的风险。甲减的治疗药物安全，因此，对不孕妇女进行甲状腺功能筛查和治疗，将其甲状腺功能调整至正常水平是合理的。

问题74：SCH与女性不孕相关吗？

由于各研究采用了不同的TSH参考范围，研究结果并不一致。横断面研究和前瞻性研究均未发现SCH与不孕相关。在一项基于例不孕妇女的横断面研究中，2.3%（16/）的患者TSH水平升高[]。Poppe等[]的一项前瞻性研究也未发现不孕妇女SCH患病率升高，但血清TSH的中位水平轻度高于正常妇女（1.3与1.1mU/L）。一项回顾性研究结果显示，不孕妇女中SCH患病率高于正常人群（可受孕妇女）（13.9%与3.9%，P＜0.01）[]。在排卵功能异常和不明原因不孕妇女中，TSH水平异常的患病率高（6.3%与4.8%），输卵管性不孕妇女和男性因素所致的不孕妇女中TSH水

平异常的患病率低（2.6%与1.5%）[]。

推荐12-1：所有治疗不孕的妇女应监测血清TSH水平（推荐级别B）。

推荐12-2：对于甲状腺自身抗体阴性的SCH不孕妇女（未接受辅助生殖），LT4治疗提高受孕率的证据不足。但应用LT4能够防止妊娠后SCH向临床甲减的发展，而且低剂量LT4治疗风险较低，推荐对患有SCH的不孕症的备孕妇女给予LT4治疗，起始剂量25~50μg/d（推荐级别C）。

问题75：对SCH妇女进行治疗能改善辅助生殖的不良结局吗？

一项临床RCT研究选择了接受体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的SCH妇女，其中试验组为35例妇女，LT4治疗（50~μg/d），TSH控制目标＜2.5mU/L；对照组35例服用安慰剂。结果显示，试验组较安慰剂组有较高的临床妊娠率、较低的流产率和较高的活产率[]。SCH可能以剂量依赖的方式影响辅助生殖，受孕失败风险随TSH浓度上升而增高。因此，接受辅助生殖的SCH（TSH＞2.5mU/L）妇女应进行治疗。

推荐12-3：对接受辅助生殖的SCH妇女推荐应用LT4治疗。TSH治疗目标应控制在2.5mU/L以下（推荐级别B）。

问题76：卵巢过度刺激会改变甲状腺功能吗？

目前辅助生殖有多种方案，如IVF-ET或卵胞浆内单精子显微注射（ICSI），无论哪种方案都始于诱导控制性超排卵。促排卵类激素的应用可能会改变甲状腺激素水平，推测其机制可能是高雌激素水平引起TBG升高，从而降低了游离甲状腺激素的浓度，进而引起血清TSH的升高。此外，外源性注射hCG能直接刺激甲状腺TSH受体，也可能引起甲状腺激素升高和TSH降低。一项系统综述发现卵巢刺激对血清甲状腺激素水平的影响结果不一[]。经LT4治疗的甲减妇女在取卵时，卵巢刺激会诱发甲减。应用hCG（诱发排卵）后1周，卵巢刺激引起血清TSH升高。一项前瞻性队列研究发现，72例经治疗的甲减妇女在卵巢刺激前血清TSH＜2.5mU/L，应用hCG后，血清TSH浓度迅速从基线水平升高，64%的妇女TSH＞2.5mU/L[]。一项回顾性队列研究表明，经过治疗的甲减妇女如接受IVF-ET后，84%的病例需要增加LT4剂量，大多在受孕后5~7周增加剂量[]。然而也有研究报道，与自然受孕的甲减妇女相比，促排卵受孕的甲减妇女不需要加大LT4的治疗剂量[]。

推荐12-4：因为在控制性卵巢刺激期间得到的甲状腺功能结果不能真实反映甲状腺功能状态，建议在可能的情况下，应在进行控制性超排卵前、后

1~2周检测甲状腺功能（推荐级别B）。

推荐12-5：对进行控制性超排卵成功受孕的妇女，推荐对TSH升高者进行治疗。对进行控制性超排卵后未受孕妇女，如果TSH轻度升高，应该每2~4周监测TSH，这部分妇女的甲状腺功能可能恢复至正常水平（推荐级别B）。

问题77：甲状腺自身抗体对不孕和人工辅助生殖有何影响？

一项研究报告甲状腺自身抗体阳性妇女接受辅助生殖，其流产的风险显著增加[]；但有一些研究没有得出相关性[]。纳入了4项研究的荟萃分析结果显示，甲状腺自身抗体阳性时流产风险增高（RR=1.99，95%CI：1.42~2.79）[]。有限证据表明，自身因素导致不孕的妇女即使甲状腺功能正常，与同年龄可受孕妇女相比，更有可能TPOAb阳性[]。此外，多囊卵巢综合征妇女的血清甲状腺自身抗体水平高于同年龄对照人群[（±）与（±）U/ml，P=0.04][]。在接受IVF-ET的甲状腺自身免疫抗体阳性不孕妇女卵巢的卵泡颗粒中，可以检测到甲状腺自身抗体，并与血清抗体滴度相关[]。在患多囊卵巢综合征的不孕妇女中，甲状腺自身抗体阳性会降低克罗米芬的疗效，影响卵泡的发育[]。

问题78：甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性的妇女给予LT4治疗能改善辅助生殖结局吗？

基于小样本的随机临床试验和回顾性队列研究发现，在进行IVF-ET的妇女中，给予甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性者LT4治疗，并不能改善辅助生殖结局[-]。甲状腺功能正常的甲状腺自身免疫异常妇女接受LT4治疗后的妊娠结局研究（POSTAL）是一项我国学者完成的RCT研究，该研究从3万余例不孕妇女中筛选出TPOAb阳性但甲状腺功能正常的妇女，随机分为LT4干预组和对照组，各例。结果显示，干预组和对照组在流产率（10.3%与10.6%）、临床妊娠率（35.7%与37.7%）和活产率（31.7%与32.3%）等临床结局方面差异均未见统计学意义。该研究结果提示，对于甲状腺自身抗体阳性但甲状腺功能正常的不孕妇女，在进行IVF-ET过程中不需要预防性应用LT4。以TSH2.5mU/L和4.0mU/L分层，以及以任何TPOAb滴度进行亚组分析，均未发现任何亚组不孕妇女可从LT4干预中获益[]。值得注意的是，由于该研究排除了有反复流产史的患者，故对于流产高风险不孕女性的妊娠结局仍需进一步研究。

推荐12-6：对于甲状腺功能正常、TPOAb阳性进行辅助生殖的不孕妇女，应用LT4可改善辅助生殖结局的证据不足。但是，对既往有流产或复发性流产史进行辅助生殖的不孕妇女，应权衡利弊，选择LT4治疗。LT4起始剂量为25~50μg/d（推荐级别C）。本指南全部推荐条款见表5。