儿童根除幽门螺杆菌新的治疗对策
幽门螺杆菌(HelicobacterPylori，Hp)是一种定植于人类胃黏膜的革兰阴性微需氧菌，与许多消化系统疾病如慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤和胃癌密切相关，甚至与一些肠外疾病如缺铁性贫血、生长障碍、哮喘、过敏性疾病等相关。根除Hp可治愈消化性溃疡或降低其复发风险，抑制慢性萎缩性胃炎的进展及降低胃癌发生的风险。世界胃肠病学组织(WGO-OMGE)报告显示，儿童Hp的感染率为10％～80％，10岁前超过50％的儿童被感染，因此对Hp根除治疗的研究和探索一直是该研究领域的热点。
理想的Hp根除方案其根除率＞95％，但MaastrichtⅣ共识中提到标准三联疗法Hp根除率已下降到80％以下。成人中标准三联疗法Hp根除率不断下降，国外关于儿童Hp根除率的几项研究显示类似的下降在儿童中也存在：标准三联疗法根除率从年和年之间的81％下降到年和年之间的67.7％。导致Hp根除失败的原因很多，包括菌株本身的因素、宿主因素、环境因素、不同临床疾病以及治疗方案等，但Hp对抗菌药物产生耐药是导致根除失败的最主要原因。一系列国内外研究显示儿童中抗生素的耐药率不同国家和地区有所不同，克拉霉素耐药率从13.9％到84.9％，甲硝唑耐药率从7.4％到95％。近年一项涉及6个研究报告的荟萃分析表明，目前还没有关于阿莫西林耐药的报道。虽然标准三联疗法作为一线治疗诱导产生的大量Hp耐药菌株会导致根除率降低，但如果患者的药敏试验提示为克拉霉素敏感菌株或已知克拉霉素耐药率在该地区较低(即＜20％)，则克拉霉素为基础的标准三联疗法仍可作为一线治疗；若不具备上述条件，则不推荐作为一线治疗，需探讨新的治疗方案以提高Hp的根除率。
诺贝尔生理学或医学奖获得者巴里·马歇尔罗宾·沃伦
新的治疗对策
1.序贯疗法 Zullo等在年最早提出序贯疗法，获得了98％的根除率。序贯疗法的疗程为10d，主要包括：前5d标准剂量质子泵抑制剂(PPI)＋阿莫西林，后5dPPI＋克拉霉素＋甲硝唑。可以认为该方案是一种连续治疗的四联疗法，这种治疗方式可以减少抗生素的不良反应，从而提高患儿的依从性，而且先使用阿莫西林可以减少胃内幽门螺杆菌的负荷，从而减少克拉霉素耐药性的产生。
Horvath等的一项早期荟萃分析研究包括9个随机对照试验共计例儿童，报道10d序贯疗法明显提高幽门螺杆菌的根除率，而且分别与7d标准三联疗法，10d标准三联疗法和14d标准三联疗法相比较，10d序贯疗法的Hp根除率优于7d标准三联疗法，但并不优于10d和14d标准三联疗法，组间不良反应无显著差异。因此，与标准三联疗法相比10d序贯疗法是提高儿童Hp根除率的一种有效选择。
国内最新一项儿科荟萃分析研究：评估10d序贯疗法和5～14d标准三联疗法治疗幽门螺杆菌的根除率。人参与14个随机对照试验，其中例和例分别进行序贯疗法和标准三联疗法治疗，结果显示根除率分别为73％和66％。虽然两种治疗方案根除率比预期的目标要低，但仍显示10d序贯疗法根除幽门螺杆菌优于标准三联疗法。国外一项荟萃分析研究结果表明：10d序贯疗法根除率增加
14.2％(P＜0.)，且10d序贯疗法对幽门螺杆菌的根除率显著高于7d标准三联疗法(P＜0.)和10d标准三联疗法(P＜0.)；同时发现使用序贯疗法与标准三联疗法的患儿之间，恶心呕吐腹泻等不良反应均无统计学差异。虽然上述两项国内外荟萃分析的结果具有显著统计学意义，但考虑到随机对照试验的变异性和异质性，它们的研究也存在一定的局限性。具体如在每一项研究中所使用的入选样本标准因年龄、性别、地理位置而不同；不同研究中序贯疗法和标准三联疗法组使用的特定药物不同；检测Hp根除率的方法也不同，因此需要进一步的随机对照试验去确定最佳的用药方案，剂量和持续时间。与相同时间和更短时间的标准三联疗法相比，序贯治疗可以增加儿童幽门螺杆菌根除率。考虑到抗生素耐药性产生的程度和速度，及慢性幽门螺旋杆菌感染的后果，儿科医生可以把序贯疗法用于治疗儿童中幽门螺杆菌的早期感染。
一项来自欧洲(比利时、法国和意大利)的前瞻性、多中心随机研究比较序贯疗法和以药敏试验为基础的标准三联疗法的Hp根除率，结果显示总根除率分别为81.9％和71.9％，差异无统计学意义，但对克拉霉素和甲硝唑同时敏感的菌株而言，根除率分别为87.8％和68.5％，差异有统计学意义(P＜0.05)。在序贯治疗组，克拉霉素耐药病例和敏感病例的Hp根除率分别是56.2％和72.7％，因此，对克拉霉素耐药菌株而言，序贯疗法与标准三联疗法相比根除Hp的效果没有明显优势。Kutluk等的一项研究：在克拉霉素耐药地区比较序贯疗法和标准三联疗法的Hp根除效果，结果显示在克拉霉素耐药菌株的根除治疗中，序贯疗法比标准三联疗法只有少许优势。欧洲儿科胃肠营养学会Hp工作组的最近一项前瞻性多中心研究报告10d序贯疗法治疗儿童Hp感染总的根除率为80％，但如果克拉霉素耐药(74％)或甲硝唑耐药(74％)，或双重耐药(29％)，则根除率明显降低。从上述一系列研究中得出的结论是在克拉霉素或甲硝唑耐药地区，序贯疗法并不能明显提高Hp的根除率，因此有学者提出高剂量序贯疗法的方案，但到年9个欧洲国家的一项前瞻性数据分析表明：不推荐一个高剂量的10d序贯疗法应用于儿童抗Hp治疗。因此目前普遍认为不推荐序贯疗法应用于非洲或亚洲一些克拉霉素和甲硝唑耐药率较高的国家，并倾向于支持欧洲儿科胃肠营养学会和北美儿科胃肠营养学会提出的以药敏试验为导向的治疗方案作为儿童根除治疗的首选。
2.铋剂为基础的治疗MaastrichtⅣ共识推荐在克拉霉素高耐药率地区首选含铋剂四联疗法，在克拉霉素低耐药率地区除推荐标准三联疗法外，也推荐含铋剂四联疗法作为一线方案。根据近年欧洲儿科胃肠营养学会和北美儿科胃肠营养学会关于小儿Hp感染的循证指南，如果没有Hp培养或药敏试验，推荐一种铋剂与阿莫西林和甲硝唑联合的三联疗法作为根除治疗的一线方案，铋剂联合阿莫西林、甲硝唑和奥美拉唑的四联疗法作为二线方案或补救方案。还有一些报道指出：含铋剂三联疗法作为一线治疗时比含PPI的标准三联疗法更有效。国外进行的一项回顾性分析研究把年至年期间Hp感染患儿随机分配成标准三联组和含铋剂四联组，结果显示根除率分别为67.7％和83.9％，两治疗组间差异具有统计学意义(P＜0.05)，而且分别在年至年、年至年和年至年期间，四联组根除率均优于三联组。含铋剂疗法显著提高Hp的根除率，可能与铋剂对幽门螺杆菌生长的抑制作用及该地区阿莫西林及甲硝唑的低耐药率有关。但在甲硝唑高耐药地区，成人中的一项研究显示用7d含铋剂四联疗法(包括甲硝唑)Hp的根除率显著下降，同时另一研究结果显示：14d含铋剂四联疗法的根除率高于7d的根除率，且依从性和不良反应发生率无显著差异，因此在儿童中需要进一步研究证明在甲硝唑高耐药地区是否可以通过延长含铋剂四联疗法的治疗时间，从而提高Hp的根除率。
虽然铋剂安全有效、价格低廉，但铋剂的应用在一些国家受到了限制，甚至是被禁止的。Pacifico等提出虽然成人中相关研究显示含铋剂疗法治疗Hp的根除率＞95％，但儿童中的相关证据还不足。由于目前含铋剂疗法根除Hp的证据或推荐大部分来自成人数据，且儿童中大部分是单中心、小样本的研究，因此进一步需要有大样本，多中心随机对照试验来评估儿童中含铋剂疗法根除Hp的治疗效果。
3.伴同疗法目前仍有许多国家和地区不能获得单独的铋剂，而新的含铋混合剂尚未上市。因此，在不能获得铋剂的地区，MaastrichtⅣ共识推荐使用序贯疗法和伴同疗法。伴同疗法是指PPI＋阿莫西林＋克拉霉素＋甲硝唑的四联根除疗法，疗程不等。
Gisbert和Calvet发表了一项荟萃分析包括19项研究共计例患者的报道：用伴同疗法根除幽门螺杆菌总的根除率是88％。Essa等对5项随机对照试验的荟萃分析显示，伴同疗法的根除率显著优于标准三联疗法。最新一项荟萃分析显示在克拉霉素高耐药率地区伴同疗法与序贯疗法在Hp根除率方面无显著差异，不良反应发生率和依从性也无显著差异，而作者认为虽然序贯疗法可以节约治疗成本，但伴同疗法操作简单，患者的依从性更好。在Hp根除率明显下降的形势下，伴同疗法和序贯疗法将成为根除Hp目前的治疗趋势。但同样存在局限性如伴同疗法治疗失败后抗生素的选择将大大受限。因伴同疗法同时应用了3种抗生素，一旦治疗失败，补救治疗抗生素的选择将受到限制，伴同疗法中同时应用了克拉霉素和甲硝唑，治疗失败后将造成双重耐药，后续治疗将十分困难。
因此，近年来成人中出现了一些经调整后的伴同疗法，主要是在用药剂量或频率方面的改变，以及用左氧氟沙星或四环素替换克拉霉素和甲硝唑。欧洲的一项前瞻性、多中心的随机对照试验结果显示，在克拉霉素及甲硝唑高耐药地区，采用疗程为14d包括大剂量的抑酸剂(奥美拉唑40mg，2次/d)，阿莫西林(1ｇ，2次/d)、克拉霉素(mg，2次/d)和硝基咪唑(mg，2次/d)的优化伴同疗法，Hp根除率达96.1％。年最新的一项研究用同样的优化伴同疗法获得了93.8％的Hp根除率。
Yang等提出，结合大剂量抑酸剂(雷贝拉唑20mg，4次/d)和阿莫西林(mg，4次/d)治疗14d，作为经验性一线治疗或补救治疗方案优于标准治疗方案。同样儿童中的伴同疗法是否也可以通过增加抑酸剂和阿莫西林的用药剂量或频率来提高Hp的根除率，这有待进一步的临床研究。因喹诺酮类和四环素在儿童中的不良反应，它们在替换治疗中的应用将受到显著限制。
4.联合益生菌治疗益生菌是一类定植在宿主体内对宿主有益的活性微生物，能够改善宿主微生态平衡。近年来，联合益生菌根治幽门螺杆菌已成为研究领域的热点。Pacifico等最近发表的一项荟萃分析认为没有充分的证据显示在治疗儿童Hp感染的标准三联疗法中补充益生菌有效果。但联合益生菌治疗是一种潜在有希望的补充治疗，特别是在根除失败的情况下应该考虑使用。儿童中单独使用益生菌治疗Hp感染有效的试验很少，因为益生菌只具有暂时性的抑制Hp的作用，而且这种抑制作用与其携带的抑制因子有关。目前的有关研究显示联合益生菌治疗似乎能够减少抗Hp治疗相关的不良反应，间接有助于提高根除率，但这种有益的作用可能具有株系特异性。因此，需要大样本、标准化、多中心的安慰剂对照研究证明在儿童Hp感染的治疗中益生菌的作用，进一步决定可以使用的益生菌种类及其菌株类型，使用剂量等。另外儿童中需要进行长期的研究来证明益生菌对Hp及其相关胃炎是否有持续性的抑制作用，以及是否可能预防胃癌或消化性溃疡。
免疫组化染色幽门螺杆菌（箭头所指）
综上所述，儿童中Hp耐药性的产生是导致根除失败的最重要原因，如何提高Hp的根除率成为我们面临的新挑战。儿科医生应严格掌握药物的使用方法和剂量，遵循已有关于Hp的共识处理意见以避免耐药性的产生。药敏试验为基础的治疗是儿童抗Hp治疗的首选，进一步研发快速、准确、易推广的药敏试验指导治疗，寻找新的非抗菌治疗药物，以及开展多中心、大样本的研究进行临床试验探索根除Hp的新方案。疫苗将是预防和治疗Hp感染的最好方法，目前国内外学者在疫苗抗原、佐剂的选择方面取得了一定的研究成果，但尚无实用的方案，有待进一步临床研究。
资料来源：
陈溢(综述)，陈洁(审校)．儿童中根除幽门螺杆菌新的治疗对策．国际儿科学杂志，，43（12）：-．
